Los científicos del Instituto de Investigación Morgridge han descubierto un nuevo talón de Aquiles en el proceso de replicación de los virus de ARN de cadena positiva, una clase responsable de las amenazas a la salud como el zika, la poliomielitis, la chikungunya y la hepatitis C.
Masaki Nishikiori, investigador del grupo de virología del Instituto Morgridge dirigido por Paul Ahlquist, investigador de Morgridge y profesor de oncología y virología molecular en la Universidad de Wisconsin-Madison, demostró que los virus de esta clase importante "atraviesan las paredes" de los intracelularesorgánulos a los que se anclan, como las mitocondrias o el retículo endoplásmico, mientras orquestan su compleja replicación del genoma.
Se pensaba que la replicación del genoma se localizaba exclusivamente en un lado de las barreras de membrana que rodeaban dichos orgánulos. El hallazgo de que la replicación depende de la creación de poros a través de la pared de la membrana anula la sabiduría convencional sobre cómo los virus multiplican su material genético en las células.
El estudio, publicado hoy 24 de enero en la revista Avances científicos , apunta a un nuevo objetivo potencialmente valioso para los antivirales de amplio espectro para los virus de ARN de cadena positiva, que constituyen un tercio de los virus conocidos incluido el resfriado común.
"Un aspecto emocionante de estos resultados es que los poros de diferentes tipos en las membranas son muy importantes para muchos procesos biológicos, y hay medicamentos establecidos que interfieren con ellos", dice Nishikiori. "Ahora reconocemos que este virus, y en base alas características conservadas, probablemente la mayoría de los virus de esta clase, dependen de tipos similares de poros para replicarse. Este es un objetivo con el que sabemos cómo interferir ".
Los medicamentos actuales que bloquean los poros, también conocidos como bloqueadores de canales, se usan para tratar la presión arterial alta, ciertos trastornos neurológicos o psiquiátricos, incluida la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades.
Nishikiori usó enfoques bioquímicos y genéticos moleculares para revelar la capacidad del virus de crear y emplear poros de membrana. Utilizó un modelo avanzado de bromovirus que permitió la replicación del virus en células de levadura, lo que proporcionó un sistema altamente controlable para modificar y evaluar tanto el virus como el huéspedcontribuciones celulares.
Con el fin de propagarse por todo el cuerpo, los virus se adhieren a las estructuras y funciones celulares normales para lograr sus propios fines. Esta clase de virus, por ejemplo, siempre ancla su proceso de replicación del genoma a las superficies de membrana de los orgánulos celulares. Se había entendido estoEl proceso ocurre únicamente en un lado de la membrana, fuera del orgánulo, en el citoplasma.
Este estudio revela que la visión convencional es incompleta. Nishikiori descubrió que una enzima llamada ERO1, que reside exclusivamente dentro del orgánulo, en el lado opuesto de la membrana, es crucial para promover el proceso de replicación viral citoplasmática. Reduzca ERO1 y la replicación viral se vaabajo, y viceversa, dice Nishikiori.
La sorpresa fue: ¿cómo podría una enzima que fue separada del virus por una barrera de membrana sólida activar el crecimiento viral? Esta fue su primera pista de que algo debe estar uniendo la membrana. Cuando se combinó con otras ideas, el equipo descubrió queLa proteína viral clave construye un poro o una tubería a través de la membrana, permitiendo que ERO1 afecte la replicación viral en el otro lado.
Nishikiori descubrió previamente que las proteínas que crean estos poros se unen fuertemente mediante un tipo de enlace covalente llamado enlace disulfuro. La mayoría de las interacciones proteicas no son covalentes, como la atracción de cargas iónicas positivas y negativas, y se separan fácilmenteLas interacciones covalentes se unen en una cadena mucho más duradera.
Sin embargo, los enlaces disulfuro solo se pueden crear en un entorno oxidado. El interior de muchos orgánulos se oxida; sin embargo, el citoplasma donde se produce la replicación del genoma no se oxida o, en la jerga química, se "reduce". Nishikiori señala que la oxidación estóxico para muchas funciones celulares, razón por la cual está aislado en ciertas partes de la célula.
Esto explica al menos un propósito detrás de los poros, dice Nishikiori. Permiten la entrega de poder oxidante al citoplasma para formar los enlaces disulfuro covalentes. "Cuando la proteína viral crea este poro, permite que los oxidantes generados por ERO1 se filtren en elcitoplasma y crear una columna de poder oxidante ", dice.
Ahlquist especula que el virus puede usar fuertes enlaces disulfuro covalentes para mantener intacto el aparato de replicación del genoma viral. Basándose en otros hallazgos recientes, dice que los complejos de replicación viral dentro de las células están bajo una presión significativa y en riesgo de romperse antes de que se complete la replicación.Los enlaces covalentes podrían ser similares a la jaula de alambre que sostiene el corcho en su lugar en una botella de champán, dice.
La investigación básica sobre los mecanismos de replicación viral es esencial para la búsqueda más amplia para encontrar antivirales de amplio espectro, o fármacos que ataquen una amplia gama de virus, dice Ahlquist.
"Cuando aplica una crema antibacteriana de venta libre en la rodilla raspada de un niño, funciona aunque no sepa exactamente con qué bacteria está luchando", dice. "No tenemos nadaasí para los virus; la mayoría de nuestras vacunas y medicamentos antivirales son específicos de virus. Necesitamos nuevos enfoques que se dirijan a características virales ampliamente conservadas para inhibir simultáneamente muchos virus ".
Paul Ahlquist es el presidente de Virología John y Jeanne Rowe y director de virología, Instituto de Investigación Morgridge. Ahlquist también es profesor de oncología y virología molecular en la Universidad de Wisconsin-Madison e investigador del Instituto Médico Howard Hughes HHMI.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Morgridge de Investigación . Original escrito por Brian Mattmiller. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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