Las anormalidades en la captación de glucosa por el hígado o captación hepática de glucosa; HGU causan elevaciones en los niveles de glucosa en sangre después de las comidas, un estado que se conoce como hiperglucemia posprandial. Estas anormalidades se observan en la obesidad y la diabetes tipo 2 y dan como resultado un aumentoriesgo de complicaciones cardiovasculares. Aunque se desconoce el mecanismo exacto del deterioro de la HGU, existe evidencia de que está mediado por una regulación anormal de la enzima glucoquinasa hepática y la proteína reguladora de glucoquinasa GKRP.
Ahora, un equipo de investigadores japoneses liderados por Hiroshi Inoue de la Universidad de Kanazawa, Ishikawa, y colaboradores del Centro Nacional de Salud y Medicina Global, Tokio, han identificado una enzima sirtuina Sirt2 como un jugador clave en la regulación de la glucoquinasa hepática a través demodificando GKRP, lo que sugiere que este mecanismo ofrece un objetivo terapéutico potencial para la diabetes tipo 2.
Informes anteriores muestran que la molécula de señalización nicotinamida adenina dinucleótido NAD + gobierna el metabolismo de la glucosa. En este documento, Inoue y sus colegas utilizaron experimentos de eliminación in vitro para identificar Sirt2 como mediador de HGU dependiente de NAD +. Sin embargo, Sirt2 no influyólos niveles de expresión génica de glucoquinasa y glucosa-6-fosfatasa, lo que implica que Sirt2 afectó a HGU a través de modificaciones postraduccionales.
En las células normales, la glucoquinasa se une a GKRP en condiciones de baja glucosa, mientras que las dos proteínas se disocian en respuesta a la elevación de los niveles de glucosa. Sin embargo, en las células derivadas de ratones diabéticos, esta desolación no tiene lugar incluso bajo altas concentraciones de glucosa.En el estudio actual, los investigadores pudieron revertir esta perturbación sobreexpresando Sirt2 y demostraron que Sirt2 puede regular la disociación al unirse directamente a GKRP y desacetilarlo en el residuo K126 de una manera dependiente de NAD +.
Los investigadores también realizaron experimentos en ratones y descubrieron que expresar una forma de GKRP que no podía acetilarse perturba HGU, lo que sugiere que la acetilación de GKRP está involucrada en HGU y el mantenimiento de los niveles normales de glucosa. Además, los investigadores encontraron que una disminuciónen la actividad de Sirt2 dependiente de NAD + y la desacetilación defectuosa de GKRP dependiente de Sirt2 fueron responsables, al menos en parte, de la anormalidad de HGU observada en ratones diabéticos obesos.
En general, los resultados indican que NAD + y Sirt2 regulan HGU y que Sirt2 actúa a través de la desacetilación de GKRP. Los autores concluyen que "estos hallazgos sugieren que la regulación de desacetilación de GKRP dependiente de NAD + / Sirt2 juega un papel importante en el control de HGU y que esta regulaciónes un nuevo objetivo terapéutico en la diabetes tipo 2 y la obesidad y es responsable de la insuficiencia de HGU ".
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Materiales proporcionados por Universidad de Kanazawa . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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