Uno de los muchos desafíos en el tratamiento del VIH es que el virus puede permanecer latente en las células, evadiendo silenciosamente la detección inmune hasta que de repente ruge a la vida sin previo aviso y comienza a replicarse furiosamente. Los investigadores del Instituto Salk descubrieron una pequeña molécula llamada JIB-04 que destruyela proteína del VIH llamada Tat, responsable de acelerar el virus.
La molécula, si bien es demasiado tóxica para servir como terapia para el VIH, revela proteínas en las células huésped que potencialmente pueden atacar a Tat y detener este proceso de replicación fuera de control. El trabajo, que apareció en la revista PLOS Patógenos el 23 de mayo de 2018, también ilustra de manera más amplia una nueva y poderosa técnica de laboratorio que puede identificar con mayor precisión qué proteínas se unen a los medicamentos, información que a menudo es difícil de alcanzar.
"El nivel de Tat determina en gran medida si se puede o no reactivar un virus de latencia", dice la autora principal Katherine Jones, profesora en el Laboratorio de Biología Regulatoria de Salk y titular de la Cátedra Edwin K. Hunter. "Aunque JIB-04 no se puede usar clínicamente, pudimos usarlo para mostrar una parte importante de cómo los niveles de Tat están determinados por un par de enzimas en la célula huésped. Identificarlos ofrece nuevos objetivos para posibles terapias ".
Al igual que todos los virus, el VIH-1 la forma común de VIH ingresa al cuerpo y utiliza la maquinaria celular del huésped para copiar el material genético viral y propagarse de una célula a otra. Tat patea la copia a alta velocidad cuando las condiciones son favorables,El equipo de Jones estaba investigando otras proteínas del VIH cuando notaron que uno de los compuestos que estaban probando, una pequeña molécula llamada JIB-04, hizo que Tat desapareciera.
El efecto fue sorprendente, pero no estaba claro cómo exactamente JIB-04 estaba logrando este acto de desaparición. Jones contó con la ayuda del investigador James Moresco, director del Núcleo de espectrometría de masas de Salk, quien utilizó un nuevo enfoque llamado DiffPOP abreviatura de "precipitación diferencial"de proteínas " para identificar los objetivos proteicos de los compuestos farmacológicos.
"La aplicación de la técnica DiffPOP para identificar las interacciones fármaco / proteína permitió la identificación de una visión completamente inesperada de la biología del VIH", dice Moresco. "Es un gran ejemplo de cómo la colaboración entre nuestros laboratorios en Salk tambiénAl igual que con el Instituto de Investigación Scripps, que desarrolló la tecnología subyacente, fomenta el descubrimiento ".
Los resultados de DiffPOP mostraron que JIB-04 se unía a dos de las enzimas de las células huésped SHMT2 y BRCC36 cuyo trabajo es rescatar las proteínas que han sido seleccionadas para su eliminación. Algunas enzimas señalan las proteínas como "basura" celular; otras eliminanlas banderas, salvando así a esas proteínas de la destrucción. El equipo de Jones planteó la hipótesis de que el compuesto interfería con la capacidad de estas proteínas para proteger Tat, permitiendo a la célula destruir Tat y mantener el virus en su estado latente.
Pruebas adicionales confirmaron su hipótesis: en células no tratadas con JIB-04, pero en las que las dos enzimas fueron deshabilitadas mediante métodos moleculares, los niveles de Tat también disminuyeron. Además, en células que fueron tratadas con JIB-04 y tambiénen el que las dos enzimas fueron deshabilitadas, Tat fue marcado por degradación a altos niveles, lo que también sugirió que las enzimas fueron responsables de la eliminación de la bandera.
"Basado en estos fenómenos, creemos que este compuesto en realidad puede apuntar a estas dos proteínas", dice Muyu Xu, investigador asociado de Salk y el primer autor del artículo. "Puede tener otros objetivos potenciales, pero este par es uno de ellos"Así que concluimos que estas enzimas podrían ser factores novedosos que regulan la renovación de Tat en las células".
Aunque el VIH ha pasado de ser una enfermedad mortal a una afección crónica que puede mantenerse a raya con las terapias antivirales, el cóctel diario de medicamentos es extremadamente oneroso para las personas con la enfermedad. Los investigadores dicen que comprender los factores que influyen en la estabilidad de Tatson cruciales para poder controlar el virus.
"Como investigadores, nos gustaría encontrar una manera de que las personas no tengan que tomar estos medicamentos durante toda su vida", dice Jones. "Por lo tanto, la idea de inhibir Tat para llegar a una cura funcional para el VIH es muy atractiva"
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Cite esta página :