Los investigadores han identificado una mutación única en el ADN de un paciente que murió de amiloidosis por transtiretina TTR, una condición progresiva caracterizada por la acumulación de depósitos anormales de una proteína mal plegada llamada amiloide en los órganos y tejidos del cuerpo..
Los hallazgos, publicados en la revista Actas de la Academia Nacional de Ciencias , puede ayudar a identificar nuevos objetivos muy necesarios para el tratamiento de esta enfermedad debilitante que puede provocar insuficiencia orgánica e incluso la muerte.
El plegamiento de proteínas cuando la estructura de una proteína no asume su estado funcional subyace a una serie de enfermedades que incluyen fibrosis quística, enfermedad de Alzheimer, demencia y enfermedad de Parkinson, entre otras. La formación de amiloide por una proteína mal plegada causa algunas de estas y otras enfermedades, incluidasTTR amiloidosis, una forma común de enfermedad amiloide sistémica en todo el mundo.
De acuerdo con John Berk, MD, director clínico asociado del Programa de Investigación y Tratamiento de Amiloide de la Facultad de Medicina de la Universidad de Boston BUSM que trató al paciente, la estrategia de estabilizar la estructura de una proteína mutada para evitar su plegamiento funciona para muchospacientes con amiloidosis TTR familiar. "Estudiar a aquellos que no responden al tratamiento proporciona información crítica sobre la base molecular de la enfermedad y ofrece nuevas estrategias para mejores tratamientos". El paciente con esta nueva mutación TTR no respondió al tratamiento. Los investigadores queríanpara entender por qué la droga fue ineficaz.
Para determinar cómo esta nueva mutación en TTR afecta la estabilidad estructural y el plegamiento erróneo de la proteína y sus interacciones con el medicamento utilizado para tratar la enfermedad, la autora principal Elena Klimtchuk, PhD, científica investigadora de BUSM, generó proteínas recombinantes que imitantranstiretina normal y sus variantes causantes de enfermedades. Estas proteínas fueron analizadas por Klimtchuk y sus colegas utilizando una batería de métodos biofísicos, bioquímicos y bioinformáticos. Los resultados mostraron que la mutación desestabilizó en gran medida la proteína y mejoró la formación de amiloide, y que el fármaco no logróbloquear este proceso perjudicial.
"Nos sorprendió descubrir que la mutación tuvo poco o ningún efecto sobre la unión del fármaco a su proteína objetivo, TTR. Sospechamos que es poco probable que una dosis más alta de este fármaco ayude a los pacientes con esta mutación genética", explicóautor correspondiente Olga Gursky, PhD, profesora de Fisiología y Biofísica en BUSM.
Los investigadores creen que este estudio ayuda a explicar por qué el medicamento que se usa actualmente para tratar la amiloidosis TTR tiene un efecto limitado y no funciona para todos los pacientes ". Nuestros hallazgos indican que los nuevos medicamentos deben dirigirse a diferentes sitios de la proteína para estabilizar el TTR e inhibirlosu deposición como amiloide ", agregó Gursky.
Este estudio impacta el tratamiento de la amiloidosis TTR, una enfermedad debilitante y mortal que afecta aproximadamente a 40,000 en todo el mundo, y tiene implicaciones más amplias para comprender la base molecular de otras enfermedades amiloides causadas por varias proteínas ". Aumentando nuestra comprensión de los procesos de plegamiento de proteínas ycómo los medicamentos destinados a estabilizar la proteína en particular tienen éxito y fracasan proporciona información sobre el diseño de medicamentos más efectivos ".
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Materiales proporcionados por Escuela de Medicina de la Universidad de Boston . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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