Inspirándose en la naturaleza, los químicos de la Universidad de Wisconsin-Madison han descubierto una forma eficiente de manipular moléculas largas y serpenteantes para formar anillos grandes, anillos que forman la columna vertebral de muchos productos farmacéuticos pero son difíciles de producir en el laboratorio.
El trabajo puede representar un progreso preliminar hacia el desciframiento de cómo las enzimas, perfeccionadas por la evolución, producen compuestos naturales de manera tan eficiente. Más inmediatamente, el nuevo método podría ayudar a los investigadores a sintetizar medicamentos que tienen grandes columnas vertebrales, como los de la hepatitis. La investigación espublicado el 19 de diciembre en la revista ciencia .
La naturaleza prefiere el desorden de una molécula larga y flexible al orden de un anillo rígido, lo que hace que sea muy difícil para los químicos convencer a los anillos grandes para que se formen en el laboratorio ". Si las moléculas lineales se alargan lo suficiente, es como silos extremos ya no saben que están conectados, y es tan probable que se unan con otras moléculas como se unen ", dice el profesor de química de UW-Madison, Sam Gellman, autor principal del informe.
Sin embargo, las enzimas biológicas pueden unir fácilmente estos extremos y formar anillos de todos los tamaños. Logran esta hazaña gracias a sus formas tridimensionales complejas que actúan como un bloqueo especializado: la molécula lineal encaja en su lugar como una llave en solola forma correcta para que tenga lugar una reacción organizada.
Para estudiar cómo funcionan las enzimas e imitar sus habilidades, el equipo de Gellman recurrió a moléculas de proteínas tridimensionales mucho más pequeñas llamadas foldamers que su laboratorio ha ayudado a desarrollar.
Debido a que el plegador tiene una forma tridimensional que puede agarrarse a los extremos de la molécula precursora flexible, aumenta enormemente las posibilidades de que los extremos se encuentren entre sí. Al mismo tiempo, el plegador cataliza la reacción correcta que une eltermina en un anillo cerrado. El resultado es una síntesis directa y predecible de una forma molecular desafiante y útil.
"Como químicos, vemos cuán extraordinariamente efectivas son las enzimas para hacer reacciones que son difíciles de lograr en un matraz, pero realmente no entendemos cómo funcionan", dice Gellman. "Si aprendemos cómo funcionan estos pequeños catalizadores plegadores, podemos construir catalizadores que sean efectivos para muchas reacciones diferentes. En última instancia, tal vez podamos avanzar hacia los foldamers que tienen una actividad verdaderamente enzimática ".
El estudiante graduado y autor principal Zebediah Girvin comenzó la investigación probando las habilidades de un plegador corto en forma de espiral. Girvin intentó usar el plegador para doblar una molécula lineal que contenía nueve átomos de carbono para que formara un anillo. Pero en lugar deun anillo del tamaño esperado, Girvin obtuvo uno dos veces más grande, el resultado de dos moléculas precursoras uniéndose primero y luego cerrando el círculo.
"Esta es una situación común en la ciencia. Intentas algo y no funciona como esperabas", dice Gellman. "El desafío es reconocer cuándo el resultado sorprendente es tan interesante como el objetivo original, o inclusomás interesante."
Guiado por esta casualidad, Girvin comenzó a probar qué tan bien el plegador podía producir los anillos más grandes que parecía preferir crear. Descubrió que podía fabricar fácilmente anillos compuestos de 12 a 22 átomos de carbono cuando los sitios reactivos del plegador, donde el anillose produce el cierre, se alinearon entre sí en un lado. Esta orientación acercó los dos extremos de diversas moléculas lineales lo suficiente como para fusionarse.
Como prueba de concepto de la nueva técnica, Girvin sintetizó el producto natural robustol desde cero. Derivado de las hojas del roble sedoso australiano, el robustol pesa con un fuerte anillo de 22 átomos.
El equipo de Gellman está muy entusiasmado con el potencial de los foldamers para catalizar otras reacciones útiles y posiblemente ayudar a desentrañar misterios de larga data sobre cómo las enzimas, los virtuosos químicos de la naturaleza, producen las moléculas necesarias para la vida simplemente organizando los bloques de construcción de aminoácidos en la forma correcta.esas respuestas están a años de distancia, la técnica de cierre del anillo que descubrieron podría tener un uso más inmediato para sintetizar candidatos a medicamentos. El medicamento contra la hepatitis C, vaniprevir, que se usa en Japón y en ensayos en etapas avanzadas en los Estados Unidos, contiene solo este tipo deanillo grande
El potencial real de los foldamers proviene de su diversidad. Los químicos pueden hacer una variedad casi infinita de foldamers en el laboratorio porque tienen acceso a más componentes básicos que los que se encuentran en las proteínas naturales. Esto podría permitir a los químicos construir catalizadores más útiles, quellevó a Gellman a patentar ciertos foldamers y encontró a la compañía Longevity Biotech para explorar sus usos terapéuticos.
En adelante, esa gran cantidad de opciones permitirá a los investigadores organizar estos catalizadores en formas que puedan ser útiles de maneras inesperadas. Solo más investigaciones lo dirán.
"Todavía no sabemos realmente de qué son capaces estos catalizadores", dice Girvin. "Tomará años descubrir su potencial, y es importante que proyectemos una red amplia y mantengamos la mente abierta sobre lo que podemos lograrcon estas nuevas herramientas "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Wisconsin-Madison . Original escrito por Eric Hamilton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :