Los neurocientíficos del Instituto Picower de Aprendizaje y Memoria del MIT han descubierto que una proteína actúa como un dial de volumen para la liberación de neurotransmisores, los químicos que las neuronas liberan a través de conexiones llamadas sinapsis para estimular los músculos o comunicarse con otras neuronas en los circuitos cerebrales.ayuda a explicar cómo funcionan las sinapsis y podría informar mejor la comprensión de algunos trastornos neurológicos.
Trabajando en el modelo de moscas de la fruta, el equipo determinó que la proteína Synaptotagmin 7 SYT7, que también se encuentra en humanos y otros mamíferos, limita el número y la disponibilidad de gotas que contienen neurotransmisores, llamadas vesículas, para su liberación en elsinapsis. Las neuronas despliegan vesículas en sitios llamados "zonas activas" para liberarlas a través de las sinapsis, un proceso llamado "fusión de vesículas". Cuando los científicos redujeron SYT7, vieron mucha más liberación de neurotransmisores en las sinapsis. Cuando aumentaron la proteína, la liberación de neurotransmisores disminuyósignificativamente.
"Puedes pensar en esto como casi el dial de volumen de una radio", dijo el autor principal Troy Littleton, Profesor Menicon de Neurociencia en los Departamentos de Biología y Ciencias del Cerebro y Cognitivas del MIT ". Si una neurona quiere enviar más señal,básicamente tiene que reducir los niveles de proteína SYT7 que está produciendo. Es una forma muy elegante para que las neuronas aumenten o disminuyan la cantidad de producción que están dando ".
Los coautores principales del estudio son Zhuo Guan, un científico investigador, y Mónica C. Quiñones-Frías, quien defendió con éxito su tesis doctoral sobre el trabajo el 4 de mayo. Señaló que al actuar como ese control de volumen, la proteína podría cambiarla naturaleza de la actividad de una sinapsis en un circuito, una propiedad llamada "plasticidad sináptica"
"Syt7 regula la neurotransmisión de una manera dependiente de la dosis y puede actuar como un interruptor para la plasticidad sináptica a corto plazo", dijo Quiñones-Frías.
La investigadora científica Yulia Akbergenova también es coautora del estudio publicado en eLife .
sorpresa sináptica
Por importantes que sean, los hallazgos del estudio no son los que el equipo estaba buscando originalmente.
Durante décadas, los neurocientíficos han sabido que la familia de la proteína sinaptotagmina desempeña papeles clave en la función sináptica. De hecho, la tesis doctoral de Littleton de 1993 mostró que SYT1 promovió una liberación rápida de neurotransmisores cuando se activaba por una afluencia de iones de calcio. Pero incluso con SYT1 desactivado, las sinapsis aún podrían liberar neurotransmisores en un período de tiempo más lento. Nadie ha encontrado lo que promueve esa posterior liberación más lenta, pero muchos científicos han depositado sus esperanzas en que sea SYT7.
"Eso ha sido algo que todo el campo, incluido mi laboratorio, realmente ha estado buscando", dijo Littleton. "Así que fue una verdadera sorpresa cuando lo noqueamos y vimos exactamente lo contrario de lo que esperábamos".
mutantes y microscopios
Para estudiar SYT7, el equipo enfocó sus experimentos en sinapsis en un lugar bien caracterizado: la unión entre una neurona de mosca y un músculo. El equipo no solo quería ver qué diferencias cambiarían los niveles de proteína en la actividad sináptica allí, sino también rastrearcómo hizo esas diferencias.
Cambiaron la cantidad de SYT7 que la neurona podría producir al mutar y reproducir moscas en las que el gen se eliminó por completo, solo se pudo expresar una copia, o en el que el gen se sobreexpresó, produciendo más SYT7 de lo normal. Para cada una de estaslíneas de vuelo midieron la sorprendente relación inversa entre SYT7 y la transmisión sináptica.
Además, utilizando una técnica que el laboratorio inventó para marcar visualmente la liberación de neurotransmisores cada vez que ocurre, mapearon qué tan activas fueron las sinapsis individuales en la unión neurona-músculo con el tiempo. En las moscas diseñadas para producir menos SYT7 vieron muchas más sinapsis con unalta propensión a la liberación de lo que hicieron en moscas normales.
Una vez que confirmaron el papel restrictivo de SYT7, la pregunta natural era cómo SYT7 restringe la liberación de neurotransmisores. Después de todo, las sinapsis son muy complejas y aún no se han caracterizado los aspectos cruciales del papel de SYT7 dentro de esa maquinaria.
Cuando compararon las sinapsis en las moscas normales y las que faltaban SYT7, no vieron diferencias importantes en la anatomía o la entrada de calcio que podrían explicar cómo funciona SYT7 para limitar la liberación.
Luego volvieron su atención al ciclo en el cual las vesículas liberan su carga de neurotransmisores y luego son enviadas de regreso a la célula para rellenarlas con neurotransmisores antes de volver a unirse a un grupo de vesículas listas para el despliegue. Sus experimentos mostraron que las neuronas que carecen de SYT7 no se reciclanlas vesículas de manera diferente, pero sin embargo tenían más vesículas en el grupo fácilmente liberable RRP. Además, los mutantes en los que se sobreexpresó SYT7 limitaron sustancialmente las vesículas en ese grupo.
"SYT7 limita la liberación de una manera sensible a la dosis al regular negativamente el número de vesículas sinápticas disponibles para la fusión y ralentizar la recuperación del RRP después de la estimulación", determinaron.
El paso final fue localizar dónde reside SYT7 en la maquinaria sináptica. Bajo el microscopio pudieron fijarlo en una red de tubos que lo rodeaban, pero no dentro de las zonas activas. El punto de ventaja es justo donde otras proteínas regulanEl tráfico de vesículas también reside, dando a SYT7 una clara oportunidad de interactuar con esas proteínas para regular el retorno de las vesículas a las zonas activas.
Implicaciones para la enfermedad y la plasticidad
Littleton dijo que comprender más sobre el papel de SYT7 en la sinapsis en mamíferos podría importar de varias maneras. Hace dos años, los investigadores demostraron que la proteína se reduce en ratones que albergan una causa genética de la enfermedad de Alzheimer. Y en febrero otro artículo mostró que los pacientescon trastorno bipolar exhibieron niveles más bajos de la proteína que las personas que no tienen el trastorno. Los ratones con SYT7 noqueado mostraron algunos comportamientos maníacos y depresivos.
Más fundamentalmente, dijeron Littleton y Quiñones-Frías, es la flexibilidad o plasticidad que puede permitirse. Debido a que SYT7 regula la liberación de neurotransmisores al disminuir el reabastecimiento de vesículas liberables, un aumento en sus niveles puede transformar una sinapsis de ser el tipo que envíaemite grandes ráfagas de señal y, por lo tanto, transmite más información desde el principio y luego se agota en una que acumula su señal con el tiempo. Estas distinciones en el marco de tiempo de liberación pueden hacer diferencias importantes en el procesamiento de la información del circuito en el cerebro.
Aunque el equipo pudo identificar el efecto de SYT7 en las sinapsis y mostrar aspectos clave de cómo funciona, todavía esperan determinar el mecanismo exacto que permite que la proteína permita la fusión de vesículas. Ese trabajo está en curso.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Picower en el MIT . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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