Investigadores del Instituto Wistar han descubierto una nueva función enzimática de la proteína EBNA1 del virus de Epstein-Barr EBV, un factor crítico en la capacidad del EBV para transformar células humanas y causar cáncer. Publicado en Celda, este estudio proporciona nuevas indicaciones para inhibir la función de EBNA1, abriendo nuevas vías para el desarrollo de terapias para tratar los cánceres asociados con EBV.
EBV establece una infección latente de por vida en los linfocitos B, que puede contribuir al desarrollo de diferentes tipos de cáncer, incluido el linfoma de Burkitt, el carcinoma nasofaríngeo NPC y el linfoma de Hodgkin.
El antígeno nuclear 1 de Epstein-Barr EBNA1 sirve como un objetivo terapéutico atractivo para estos cánceres porque se expresa en todos los tumores asociados con EBV, realiza actividades esenciales para la tumorigénesis y no hay proteínas similares en el cuerpo humano.
"Descubrimos una actividad enzimática de EBNA1 que nunca antes se había descrito, a pesar de los intensos esfuerzos de investigación para caracterizar esta proteína", dijo Paul M. Lieberman, Ph.D., Hilary Koprowski, MD, profesora dotada, líder de GenePrograma de Expresión y Regulación de Wistar, y autor correspondiente del estudio."Descubrimos que EBNA1 tiene la capacidad críptica de entrecruzarse y cortar una sola hebra de ADN en la etapa terminal de la replicación del ADN. Esto puede tener implicaciones importantes para otros virusy proteínas de unión al ADN celular que tienen actividades similares a las de las enzimas crípticas".
Lieberman y sus colegas también encontraron que un aminoácido EBNA1 específico llamado Y518 es esencial para que ocurra este proceso y, en consecuencia, para la persistencia del ADN viral en las células infectadas.
Crearon una proteína EBNA1 mutante en la que el aminoácido crítico se sustituyó por otro y demostraron que este mutante no podía formar una unión covalente con el ADN y realizar la actividad de endonucleasa responsable de generar cortes monocatenarios.
En las células con infección latente, el genoma del EBV se mantiene como una molécula circular de ADN, o episoma, que se replica mediante enzimas celulares junto con los cromosomas de la célula. Cuando la célula se divide, los dos genomas episomales se segregan en dos células hijas.
Si bien se sabía que EBNA1 media la replicación y partición del episoma durante la división de la célula huésped, el mecanismo exacto no estaba claro. El nuevo estudio arroja luz sobre el proceso y describe cómo se requiere la actividad enzimática recién descubierta de EBNA1 parareplicación completa del genoma viral y mantenimiento de la forma episomal.
"Nuestros hallazgos sugieren que se podrían crear moléculas pequeñas para 'atrapar' la proteína unida al ADN y potencialmente bloquear la terminación de la replicación y el mantenimiento del episoma, similar a los inhibidores conocidos de las topoisomerasas", dijo Jayaraju Dheekollu, Ph.D., primer autor deel estudio y científico del personal del Lieberman Lab. "Tales inhibidores pueden usarse para inhibir la transformación inducida por EBV y tratar las neoplasias malignas asociadas con EBV".
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por Instituto Wistar. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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