Los antibióticos de hace tres décadas administrados juntos pueden bloquear un tipo de dolor desencadenado por daño nervioso en un modelo animal, informan investigadores de UT Southwestern. El hallazgo, publicado en línea hoy en PNAS , podría ofrecer una alternativa a los analgésicos a base de opioides, medicamentos recetados adictivos que son responsables de una epidemia de abuso en los EE. UU.
Más de 100 millones de estadounidenses se ven afectados por el dolor crónico, y una cuarta parte de ellos experimentan dolor a diario, una carga que cuesta aproximadamente $ 600 mil millones en salarios y gastos médicos perdidos cada año. Para muchos de estos pacientes, aquellos concáncer, diabetes o trauma, por ejemplo: su dolor es neuropático, lo que significa que es causado por daño a los nervios sensibles al dolor.
Para tratar el dolor crónico, las prescripciones de analgésicos opioides han aumentado exponencialmente desde finales de la década de 1990, lo que ha provocado un aumento del abuso y las sobredosis. A pesar de la necesidad desesperada de analgésicos más seguros, el desarrollo de un nuevo medicamento recetado suele llevar más de una década y más.de $ 2 mil millones según un estudio del Centro Tufts para el Estudio del Desarrollo de Medicamentos, explica el líder del estudio Enas S. Kandil, MD, profesor asociado de anestesiología y manejo del dolor en UTSW.
Buscando una alternativa a los opioides, Kandil y sus colegas de UT Southwestern, incluidos Hesham A. Sadek, MD, Ph.D., profesor de medicina interna, biología molecular y biofísica; Mark Henkemeyer, Ph.D., profesor deneurociencia; Mahmoud S. Ahmed, Ph.D., instructor de medicina interna; y Ping Wang, Ph.D., investigador postdoctoral, exploraron el potencial de los medicamentos ya aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos FDA.
El equipo se centró en EphB1, una proteína que se encuentra en la superficie de las células nerviosas, que Henkemeyer y sus colegas descubrieron durante su formación postdoctoral hace casi tres décadas. La investigación ha demostrado que esta proteína es clave para producir dolor neuropático. Ratones alterados genéticamente paraeliminar todo EphB1 no siente dolor neuropático, explica. Incluso los ratones con la mitad de la cantidad habitual de esta proteína son resistentes al dolor neuropático, lo que sugiere la promesa de EphB1 como un objetivo para los medicamentos analgésicos. Desafortunadamente, ningún medicamento conocido inactiva EphB1.
Al explorar este ángulo más a fondo, Ahmed utilizó modelos informáticos para escanear una biblioteca de medicamentos aprobados por la FDA, probando si sus estructuras moleculares tenían la forma y la química correctas para unirse a EphB1. Su búsqueda arrojó tres tetraciclinas, miembros de una familia de antibióticosutilizado desde la década de 1970. Estos fármacos demeclociclina, clortetraciclina y minociclina tienen una larga historia de uso seguro y efectos secundarios mínimos, dice Ahmed.
Para investigar si estos medicamentos podrían unirse e inactivar EphB1, el equipo combinó la proteína y estos medicamentos en placas de Petri y midió la actividad de EphB1. Efectivamente, cada uno de estos medicamentos inhibió la proteína en dosis relativamente bajas. Usando cristalografía de rayos X, Wang tomó imágenes de la estructura de EphB1 con clortetraciclina, mostrando que el fármaco encaja perfectamente en un bolsillo en el dominio catalítico de la proteína, una parte clave necesaria para que funcione EphB1.
En tres modelos diferentes de dolor neuropático en ratones, las inyecciones de estos tres fármacos en combinación redujeron significativamente las reacciones a estímulos dolorosos como el calor o la presión, y el triplete logró un efecto mayor en dosis más bajas que cada fármaco individualmente. Cuando los investigadores examinaron elcerebros y médulas espinales de estos animales, confirmaron que EphB1 en las células de estos tejidos se había inactivado, la causa probable de su resistencia al dolor. Una combinación de estos medicamentos también podría mitigar el dolor en los seres humanos, la siguiente etapa de estainvestigación, dice Kandil.
"A menos que encontremos alternativas a los opioides para el dolor crónico, continuaremos viendo una espiral en la epidemia de opioides", dice ella. "Este estudio muestra lo que puede suceder si reúne a científicos y médicos con diferentes experiencias de diferentes orígenes.Estamos abriendo la ventana a algo nuevo ".
Sadek ocupa la cátedra J. Fred Schoellkopf, Jr. en cardiología. Henkemeyer ocupa la cátedra Dick y Martha Brooks en investigación del crecimiento nervioso.
Otros investigadores que contribuyeron a este estudio incluyen a Ngoc Uyen Nhi Nguyen, Yuji Nakada, Ivan Menendez-Montes y Robert Bachoo, todos de UTSW; Yuji Nakada de la Universidad de Alabama en Birmingham y Muhammad Ismail de la Universidad Británica en Egipto.
Este estudio fue financiado por el Hamon Center for Regenerative Science and Medicine en UT Southwestern Medical Center.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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