Muchas cosas van mal en las células durante el desarrollo del cáncer. En el corazón del caos a menudo hay interruptores genéticos que controlan la producción de nuevas células. En una forma particularmente agresiva de leucemia, llamada leucemia mieloide aguda, un interruptor genético que regulala maduración de las células madre sanguíneas en glóbulos rojos y blancos falla. Normalmente, este cambio conduce a un número apropiado de glóbulos blancos y rojos. Pero los pacientes con leucemia mieloide aguda terminan con una acumulación peligrosa de células madre sanguíneas y una falta deglóbulos rojos y blancos: células que se necesitan para suministrar oxígeno al cuerpo y combatir las infecciones.
Ahora, los investigadores de Caltech y el Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Universidad de Miami se están reduciendo a una proteína que ayuda a controlar este cambio genético. En individuos sanos, la proteína, llamada DPF2, detiene la producción de glóbulos rojos y blancoscuando no es necesario reemplazarlos. Es decir, apaga el interruptor. Pero la proteína puede producirse en exceso en pacientes con leucemia mieloide aguda. Básicamente, la proteína se encuentra en el interruptor, lo que evita que se vuelva a encender para producir células sanguíneas comoLos pacientes que sobreproducen DPF2 tienen un pronóstico particularmente precario.
En un nuevo estudio, que se publicará la semana del 22 de mayo de 2017, en la revista Actas de la Academia Nacional de Ciencias , los investigadores demuestran nuevas formas de impedir el DPF2, lo que podría hacer que la leucemia mieloide aguda sea más tratable. Informan nuevos detalles estructurales y funcionales sobre un fragmento de DPF2. Esta nueva información revela objetivos para el desarrollo de fármacos que bloquearían la función de la proteína.
"Muchas enfermedades humanas, incluidos los cánceres, surgen debido al mal funcionamiento de los interruptores genéticos", dice André Hoelz, el autor correspondiente del estudio. Hoelz es profesor de química en Caltech, investigador del Heritage Medical Research Institute HMRI yAcadémico de la facultad del Instituto Médico Howard Hughes HHMI. "Elucidar cómo funcionan en el detalle atómico nos permite comenzar el proceso de adaptación de medicamentos personalizados para inactivarlos y, en muchos casos, es un paso significativo hacia una cura".
Los glóbulos rojos y blancos se regeneran constantemente a partir de las células madre sanguíneas, que residen en nuestra médula ósea. Al igual que otras células madre, las células madre sanguíneas pueden vivir para siempre. Solo cuando se diferencian en tipos de células específicas, como las rojas yglóbulos blancos, que luego se vuelven mortales o adquieren la capacidad de morir después de un cierto período de tiempo.
"Nuestros cuerpos utilizan una serie compleja de interruptores genéticos para diferenciar una célula madre sanguínea en muchos tipos de células diferentes. Estas células diferenciadas luego circulan en la sangre y cumplen una variedad de funciones diferentes. Cuando estas células alcanzan el final de su vida útil,necesitan ser reemplazados ", dice Hoelz." Esto es algo así como reemplazar llantas usadas en un automóvil ".
Para investigar el papel de DPF2 y aprender más sobre cómo controla el interruptor genético para producir células sanguíneas, el grupo Hoelz se asoció con Stephen D. Nimer, coautor correspondiente del artículo y director del Sylvester Comprehensive Cancer Center, yEn primer lugar, Ferdinand Huber y Andrew Davenport, ambos estudiantes graduados de Caltech en el grupo Hoelz y coautores del nuevo estudio, obtuvieron cristales de una parte de la proteína DPF2 que contiene un dominio conocido como dedo PHD, que significa homeodominio planetario. Luego utilizaron cristalografía de rayos X, un proceso que consiste en exponer cristales de proteínas a rayos X de alta energía, para resolver la estructura del dominio de dedo PHD. La técnica se realizó en el Stanford Synchrotron Radiation Lightsource, utilizando una línea de luz dedicada del Observatorio Molecular de Caltech.
Los resultados revelaron cómo DPF2 se une a un complejo de ADN-proteína, llamado nucleosoma, para bloquear la producción de glóbulos rojos y blancos. La proteína "lee" varias señales que se muestran en la superficie del nucleosoma adoptando una forma que se ajusta a varias modificacionesen el complejo de nucleosomas, como las piezas de diferentes formas de un rompecabezas. Una vez que la proteína se une a este locus de ADN, el DPF2 apaga el interruptor que regula la diferenciación de las células sanguíneas.
El siguiente paso fue ver si el DPF2 podía bloquearse en las células madre de la sangre humana en el laboratorio. Sarah Greenblatt, asociada postdoctoral en el grupo de Nimer y co-primera autora del estudio, utilizó la información estructural del grupo de Hoelz para crear unversión mutada de la proteína. Luego, el grupo Nimer introdujo la proteína mutada en las células madre sanguíneas y descubrió que el DPF2 mutado ya no podía unirse al nucleosoma. En otras palabras, el DPF2 ya no podía inactivar el interruptor para producir células sanguíneas.
"El DPF2 mutado no pudo unirse a regiones específicas del genoma y no pudo detener la diferenciación de las células madre sanguíneas", dice Huber. "Aún está por verse si el DPF2 también puede bloquearse en los propios pacientes con cáncer". Los investigadores dicenun encaje estructural en DPF2, una de las regiones en forma de pieza de rompecabezas identificadas en el nuevo estudio, es un buen objetivo para los fármacos candidatos.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Tecnología de California . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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