Investigadores del Dana-Farber / Boston Children's Cancer and Blood Disorders Center han descubierto que los cambios en un pequeño tramo de ADN pueden eludir el defecto genético detrás de la enfermedad de células falciformes SCD. El descubrimiento, publicado en la revista Naturaleza , crea una ruta para desarrollar enfoques de edición de genes para tratar la SCD y otros trastornos de la hemoglobina, como la talasemia.
Este tramo de ADN, llamado potenciador, controla el interruptor molecular BCL11A. Este interruptor, a su vez, determina si un glóbulo rojo produce la forma adulta de hemoglobina, que en SCD está mutada, o una forma fetal que esno se ve afectado y contrarresta los efectos de la mutación falciforme. Otros estudios indican que los pacientes con células falciformes con niveles elevados de hemoglobina fetal tienen una forma más leve de la enfermedad.
El nuevo Naturaleza el estudio, dirigido por Stuart Orkin, MD, y Daniel Bauer, MD, PhD, de Dana-Farber / Boston Children's, y Feng Zhang, PhD, del Broad Institute of MIT y Harvard, fue estimulado por el descubrimiento de queLas variaciones beneficiosas naturales en la secuencia de ADN en este potenciador reducen el BCL11A solo en los glóbulos rojos.
Para imitar y mejorar los efectos de estas variaciones, el equipo de investigación utilizó recientemente herramientas de edición de genes basadas en CRISPR para cortar sistemáticamente pequeñas secciones de ADN paso a paso a lo largo de toda la longitud del potenciador en las células madre sanguíneas dedonantes humanos. Luego permitieron que las células maduraran en glóbulos rojos y descubrieron que la cantidad de hemoglobina fetal que producían las células había aumentado sustancialmente. Los experimentos del equipo revelaron una ubicación específica en el potenciador que cuando se corta conduce a la producción de altos niveles de fetohemoglobina. Experimentos paralelos en un modelo animal revelaron que la eliminación de esta parte del potenciador afectó la expresión de BCL11A solo en los glóbulos rojos, no en las células inmunes o cerebrales, donde BCL11A también está activo. Estos hallazgos muestran que los efectos están restringidos a la sangre rojacélulas, y que otros tipos de células no se ven afectados.
"No había una forma eficiente de llevar a cabo este tipo de experimento hasta ahora", dijo Bauer, un hematólogo / oncólogo pediátrico de Dana-Farber / Boston Children's. "Nuestro objetivo era romper el potenciador, en lugar de reparar la mutación de la hemoglobina,pero hacerlo de manera muy precisa que solo es posible desde que las tecnologías de edición de genes como CRISPR estuvieron disponibles "
El interés en explorar los posibles usos clínicos del interruptor BCL11A ha crecido desde que el laboratorio de Orkin reveló su papel directo en la transición de la hemoglobina fetal a la adulta Naturaleza en 2009. Otro paso importante se produjo en 2013, cuando la revista Science publicó su informe sobre el descubrimiento del potenciador que dirige la expresión de BCL11A solo en los glóbulos rojos.
"Ahora nos hemos enfocado en el modificador del modificador de un gen que causa enfermedades", explicó Orkin, líder de Dana-Farber / Boston Children's, quien se desempeña como presidente de oncología pediátrica en el Instituto de Cáncer Dana-Farber y jefe asociado dehematología / oncología en el Boston Children's Hospital "Es un enfoque muy diferente para tratar la enfermedad".
Los datos proporcionan una prueba de principio de que las ediciones dirigidas al potenciador de BCL11A en las células madre de la sangre podrían ser un enfoque atractivo para curar la SCD y las afecciones relacionadas.
"Estos experimentos pueden haber revelado el talón genético de Aquiles de la enfermedad de células falciformes", dijo Orkin. "Las alteraciones en estas partes específicas del potenciador tienen el mismo efecto que eliminar todo el potenciador, lo que sugiere que esta podría ser una estrategia prometedoratraducir a la clínica "
"Aunque la fijación de la mutación falciforme en sí misma parecería el enfoque más directo, resulta que las células madre sanguíneas, los objetivos finales para este tipo de terapia, son mucho más resistentes a la reparación genética que a la interrupción genética", agregó Bauer ".Por lo tanto, hacer un solo corte de ADN que rompa el potenciador únicamente en las células madre sanguíneas podría ser una estrategia mucho más factible ".
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Materiales proporcionado por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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