Un sistema de edición de genes de próxima generación desarrollado por la Universidad Carnegie Mellon y los científicos de la Universidad de Yale ha curado con éxito un trastorno sanguíneo genético en ratones vivos usando un tratamiento IV simple. A diferencia de la técnica de edición de genes CRISPR popular, la nueva tecnología puede administrarsea los animales vivos y disminuye significativamente las mutaciones genéticas no deseadas, fuera del objetivo. Comunicaciones de la naturaleza , ofrecen un nuevo enfoque terapéutico para tratar enfermedades genéticas de la sangre como la beta talasemia y la enfermedad de células falciformes al atacar genes defectuosos en las células madre hematopoyéticas.
El nuevo sistema se basa en moléculas de ácido nucleico peptídico PNA de última generación, una tecnología de nucleótidos sintéticos que ha sido pionera en el Centro de Ciencia y Tecnología de ácidos nucleicos de Carnegie Mellon CNAST.
"Hemos desarrollado un sistema que utiliza nanopartículas aprobadas por la FDA para administrar nuestra molécula de PNA junto con un ADN donante para reparar un gen que funciona mal en ratones vivos. Esto no se ha logrado con CRISPR", dijo Danith Ly, profesora de química enCarnegie Mellon Mellon College of Science y un experto en química de PNA.
Las tecnologías de edición de genes como CRISPR se basan en enzimas de corte de ADN para cortar ADN abierto en un sitio objetivo para editar un gen específico. El problema con esto es doble. Primero, las enzimas son grandes y, por lo tanto, difíciles de administrar directamente a animales vivos, por lo que los científicos generalmente eliminan las células, las tratan en el laboratorio y luego las vuelven a colocar en el cuerpo. En segundo lugar, una vez dentro de una célula, las enzimas podrían cortar indiscriminadamente el ADN en sitios distintos del objetivo genético original.
El nuevo sistema Carnegie Mellon / Yale evita estos dos problemas. El nuevo sistema consiste en nanopartículas biocompatibles que contienen PNA, pequeñas moléculas sintéticas de tamaño nanométrico en las que se combina un esqueleto similar a una proteína con las nucleobases encontradas en el ADN y el ARN. PNAestá diseñado para abrir ADN bicatenario y unirse cerca del sitio objetivo de una manera altamente específica sin cortar nada. Y los PNA se ajustan fácilmente dentro del sistema de entrega de nanopartículas, que está aprobado por la FDA y ya se ha utilizado para tratar enfermedades neurodegenerativas enhumanos
En la última investigación, Ly y un ex estudiante graduado Raman Bahal diseñaron un PNA para atacar el gen que funciona mal en la beta talasemia, un trastorno sanguíneo que reduce la producción de hemoglobina. Menos hemoglobina conduce a la falta de oxígeno en todo el cuerpo, lo quepuede causar una serie de problemas, como piel pálida, debilidad, fatiga y complicaciones más graves.
Junto con el equipo de Peter Glazer en Yale, los investigadores cargaron las nanopartículas con los PNA, una cadena de ADN donante que codifica la secuencia para un gen de la subunidad beta de la hemoglobina funcional HBB y un factor de células madre que mejora la edición de genes.El PNA se une al sitio objetivo en el ADN, forma un triplex PNA-ADN-PNA, dejando una cadena de ADN desplazada. La formación de dicho complejo permite que el ADN del donante se una al sitio defectuoso del ADN en las proximidades.la hélice alterada activa las vías de reparación del ADN de la célula para corregir el mal funcionamiento del gen HBB.
Además de probar el sistema en células madre de médula ósea humana y de ratón en el laboratorio, el equipo de investigación también administró las nanopartículas completamente cargadas por vía intravenosa a modelos de talasemia beta en ratones. Los resultados mostraron una edición genética exitosa de hasta un 7 por ciento encélulas madre hematopoyéticas y un nivel elevado de hemoglobina durante varios meses después del tratamiento. Esto representó un notable aumento con respecto a los métodos de edición de genes típicos que producen solo una tasa de éxito del 0.1 por ciento.
"El efecto puede ser solo del 7 por ciento, pero eso es curativo", dijo Ly. "En el caso de este modelo de enfermedad en particular, no necesita mucha corrección. No necesita el 100 por ciento para ver el fenotiporegresar a la normalidad."
Según los investigadores, este trabajo produce dos avances clave para la edición de genes. El primero es el PNA en sí. Ly usó la química de PNA de próxima generación para diseñar una molécula de PNA llamada gamma-PNA con un grupo de polietilenglicol en la cadena lateralEsta innovación hace que el PNA sea soluble en agua y biocompatible, lo que significa que no se une a las proteínas y otras biomoléculas de una manera no específica. Además, la estereoquímica específica del grupo de polietilenglicol preorganiza el PNA en un derechomotivo helicoidal, lo que hace que se una más fácilmente al ADN. El segundo avance es el hallazgo de que la adición del factor de células madre promueve una mayor edición de genes.
Ly reconoció que tal trabajo no sería posible sin el apoyo y la contribución de sus colegas en CNAST y el generoso apoyo financiero de la Fundación Caritativa DSF que "le permitió la libertad de innovar y perseguir problemas científicos de gran alcance, comoel desarrollo de la terapia molecular que algún día 'curaría' las enfermedades genéticas ".
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Materiales proporcionado por Universidad Carnegie Mellon . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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