La autofagia, literalmente autoconsumo o la degradación de partes y partes celulares no deseadas por la propia célula, se ha demostrado por primera vez que también funciona en el núcleo celular. Además, en este contexto, juega un papel en la protección contraEl comienzo del cáncer, según una nueva investigación de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania.
La autofagia está estrechamente relacionada con muchas enfermedades humanas. Esto se debe en parte a su papel en la digestión del material desfavorable en las células que tiene el potencial de causar problemas. Al eliminar esta "basura" en las células, la autofagia sirve como eliminación de basura ysistema de reciclaje para mantener los cuerpos saludables.
La autofagia disfuncional, por otro lado, está implicada en el envejecimiento y en una variedad de enfermedades que incluyen cáncer, enfermedades neurodegenerativas, trastornos musculares, diabetes y obesidad. La manipulación de la autofagia se está buscando activamente como una vía farmacológica potencial para tratar muchas de estas enfermedades.trastornos, algunos de los cuales están en ensayos clínicos.
El material que la autofagia puede digerir varía desde una sola molécula hasta una bacteria completa. Anteriormente, todas las sustancias conocidas consumidas por la autofagia tenían lugar fuera del núcleo en el citoplasma de la célula.
En el estudio publicado en Naturaleza se muestra, por primera vez, la autofagia para digerir material nuclear en células de mamíferos. "Encontramos que la maquinaria molecular de la autofagia guía la degradación de los componentes de la lámina nuclear en los mamíferos", dijo el autor principal Shelley Berger, PhD,Profesor de la Universidad Daniel S. Och en los departamentos de Biología Celular y del Desarrollo, Genética y Biología. Berger también es director fundador del Programa Penn de Epigenética.
La lámina nuclear es una red de filamentos de proteínas que recubren el interior de la membrana del núcleo. Es una red crucial en el núcleo, que proporciona soporte mecánico al núcleo y también regula la expresión génica al hacer que algunas áreas del genoma sean menos o menosmás disponible para ser transcrito en ARN mensajero.
En el lado de la autofagia de esta maquinaria complicada, se detectó una proteína clave llamada LC3 en el núcleo en estudios anteriores. Pero la ubicación nuclear de una proteína de autofagia que se considera funcional en el citoplasma planteó la pregunta: ¿por qué LC3 está en el núcleo?¿en primer lugar?
El primer autor y compañero posdoctoral Zhixun Dou, PhD, un investigador experimentado en autofagia, vino al laboratorio de Berger con esta pregunta en mente. Al mismo tiempo, el coautor Peter Adams, de la Universidad de Glasgow, publicó un estudio previo sobredescomposición de la lámina nuclear en la que observó una protuberancia peculiar, o ampollas, de la envoltura nuclear en el citoplasma, y estas ampollas contenían ADN, proteínas de la lámina nuclear y cromatina las estructuras nucleares en las que residen los genes.Laboratorios Berger y Adams para trabajar juntos para averiguar qué estaba pasando.
Utilizando sofisticados métodos bioquímicos y de secuenciación, Dou descubrió que laminB1, un componente clave de la lámina nuclear, y LC3 se contactaban entre sí en los mismos lugares en la cromatina. De hecho, en hallazgos inesperados, LC3 y laminB1 están físicamente unidos entre sí. LC3 interactúa directamente con la lamina B1 y se une a los dominios asociados a la lamina en la cromatina.
Autofagia en Cáncer y Envejecimiento
En respuesta al estrés celular que puede causar cáncer, el equipo descubrió que LC3, cromatina y laminB1 migran desde el núcleo, a través de las ampollas nucleares, hacia el citoplasma y finalmente se eliminan. Esta descomposición de laminB1 y otrosel material nuclear conduce a un estado celular llamado senescencia, o literalmente "envejecer". Los laboratorios Berger y Adams han estado estudiando la senescencia junto con el cáncer durante bastante tiempo. Las células humanas tienen formas complicadas de protegerse para que no se vuelvan cancerosas, y de una maneraes conducirse a sí mismos para envejecer a través de la senescencia, de modo que las células ya no puedan replicarse.
El equipo demostró que cuando el ADN de una célula se daña o se activa un oncogén los cuales pueden causar cáncer, una célula normal desencadena la digestión de la lámina nuclear por autofagia, lo que promueve la senescencia. Inhibir esta digestión de material nuclear debilita elprograma de senescencia y conduce al crecimiento canceroso de las células.
"El núcleo es la sede de una célula", dijo Dou. "Cuando una célula recibe una alarma de peligro, sorprendentemente, desordena deliberadamente su sede, con la consecuencia de que muchas funciones se detienen por completo para la célula. Nuestro estudio sugiereesta nueva función de la autofagia como mecanismo de protección que protege a las células de convertirse en cancerosas ".
Aunque la senescencia suprime el cáncer, que es el lado bueno de este equilibrio fisiológico, también hay un lado oscuro. La senescencia se asocia con el envejecimiento normal y las células senescentes se acumulan en los tejidos envejecidos, lo que perjudica las funciones normales del tejido y contribuye aenfermedades relacionadas con la edad.
El equipo observó que si bien la digestión autofágica del núcleo es capaz de frenar el cáncer, esta maquinaria se enciende incorrectamente durante el envejecimiento normal. "Hay una ventaja" táctica "a corto plazo, pero una derrota" estratégica "a largo plazo", Bergerexplica: "Este mecanismo hace que una célula normal, incluso sin estrés por cáncer, envejezca mucho más rápido y de manera perjudicial".
En apoyo de esta noción, el equipo descubrió que en las células normales de mediana edad tardía, bloquear la descomposición de la lámina nuclear impulsada por la autofagia puede hacer que las células vivan un 60 por ciento más. De hecho, dicen los investigadores, la extensión de la edad es equivalentea una persona de 70 años que viva hasta más de 110 años.
Mirando hacia el futuro, el equipo razona que la manipulación específica de la digestión nuclear por autofagia promete intervenir en enfermedades relacionadas con la edad. El equipo demostró que un péptido de bloqueo, que inhibe la interacción LC3-laminB1, puede retrasar el envejecimiento celularLas implicaciones son que se podría hacer una molécula pequeña para detener el lado oscuro a largo plazo de la vía de senescencia, y para tratar enfermedades relacionadas con la edad, especialmente aquellas relacionadas con la inflamación crónica como se ve en el envejecimiento humano.capaces de mejorar los efectos secundarios de la quimioterapia o la radioterapia de pacientes con cáncer. Dou y Berger están siguiendo activamente esta dirección.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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