Los científicos del Instituto Salk han descubierto una molécula cuya mutación conduce al crecimiento agresivo de un tipo común y mortal de cáncer de pulmón en humanos.
Esta enzima, llamada EphA2, normalmente controla un gen responsable del crecimiento tisular. Pero cuando EphA2 muta, el equipo de Salk descubrió que los sistemas celulares pueden volverse locos y desarrollar tumores rápidamente. El nuevo trabajo, publicado la semana del 2 de noviembre de 2015en PNAS sugiere que EphA2 podría ser un nuevo objetivo para un subconjunto de cáncer de pulmón, que afecta tanto a los no fumadores como a los fumadores, y es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer en todo el mundo.
"A veces hay cientos de mutaciones en los genes de los tumores de un paciente, pero no se sabe si son impulsores de la enfermedad o subproductos", dice el autor principal Inder Verma, profesor de genética y titular de Irwin y Joan de SalkJacobs Chair in Exemplary Life Science. "Encontramos una nueva forma de identificar genes supresores de cáncer y comprender cómo podrían ser el objetivo de las terapias".
Se sabe que dos mutaciones genéticas en particular estimulan el crecimiento de tumores humanos: KRAS y p53. Aunque ambos genes se han estudiado exhaustivamente, son difíciles de apuntar terapéuticamente, por lo que el equipo de Salk decidió analizar los genes que podrían vigilar a KRAS yp53 en su lugar.
Los investigadores se centraron en los 4700 genes del genoma humano relacionados con la señalización celular, específicamente, los genes que tienen la capacidad de frenar el crecimiento y la proliferación celular. Luego, el equipo adaptó una técnica de detección genética para probar rápida y eficientemente el efectode estos miles de genes en el desarrollo de tumores. En modelos animales, el equipo de Salk descubrió que 16 de estos genes de señalización celular producían moléculas que tenían un efecto significativo en los tumores relacionados con KRAS y p53.
De estas 16 moléculas, una se destacó especialmente: la enzima EphA2, originalmente descubierta en el laboratorio de otro científico de Salk, Tony Hunter. Anteriormente, la importancia de EphA2 en el cáncer de pulmón no estaba clara, pero el equipo descubrió que su ausencia permitía que el KRAS asociadolos tumores crecen mucho más agresivamente.
"Con una mutación en KRAS, se forma un tumor en 300 días. Pero sin EphA2, la mutación de KRAS conduce a tumores en la mitad del tiempo, 120 a 150 días", dice Verma, quien también es profesor de MolecularBiología. "Esta molécula EphA2 está teniendo un efecto enorme en la restricción del crecimiento del cáncer cuando se muta el KRAS". El KRAS mutado es un culpable común en aproximadamente el 10 al 20 por ciento de todos los cánceres, particularmente el cáncer de colon y el cáncer de pulmón humano.
"Dado que la activación de EphA2 condujo a la supresión tanto de la señalización celular como de la proliferación celular, creemos que la enzima podría servir como un objetivo farmacológico potencial en el adenocarcinoma de pulmón dependiente de KRAS", dice Narayana Yeddula, investigadora asociada de Salk y primera autora deel papel.
Un proyecto nacional de 10 años llamado Cancer Genome Atlas mapeó los genomas de cientos de pacientes para más de 20 cánceres diferentes y descubrió una serie de mutaciones genéticas relacionadas, aunque el papel de estas mutaciones no se ha entendido bien en el cáncer de pulmón especialmenteadenocarcinoma, que representa casi una cuarta parte de todos los cánceres de pulmón. A partir de los datos del Atlas del genoma del cáncer, el equipo de Salk descubrió que se detectaron alteraciones genéticas de EphA2 en 54 de 230 pacientes con adenocarcinoma. El equipo también encontró, sorprendentemente, que elLa pérdida de EphA2 activó una vía comúnmente asociada con el cáncer apodada Hedgehog que promueve el crecimiento tumoral.
"Curiosamente, entre los pacientes con cáncer de pulmón humano con mutaciones de EphA2, alrededor del 8% de los pacientes tienen una expresión alta de EphA2. Por lo tanto, en algunos casos, EphA2 no suprime los tumores y puede depender del contexto. Por lo tanto, debemos evaluar cuidadosamentela función de la molécula al diseñar nuevas terapias ", agrega Yifeng Xia, un investigador del personal de Salk involucrado en el trabajo.
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Materiales proporcionado por Instituto Salk . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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