ubicación particular en el ADN, llamada Dlk1-Gtl2 locus, desempeña un papel fundamental en la protección de las células madre hematopoyéticas o formadoras de sangre, un descubrimiento que revela un papel crítico del control metabólico en las células madre adultas y proporciona información para potencialmente diagnosticar y tratar el cáncer, según investigadores delStowers Institute for Medical Research.
En su estudio, publicado en línea el 25 de noviembre en Célula madre celular , el investigador de Stowers, Linheng Li, Ph.D., y el primer autor Pengxu Qian, Ph.D., junto con otros colaboradores, revelan cómo se imprimió el mamífero Gtl2 ubicado en el cromosoma 12qF1 del ratón, protege las células madre hematopoyéticas adultas al restringir la actividad metabólica en las mitocondrias de las células.
La investigación se centró en los genes impresos: genes "estampados" según si se heredan de la madre o el padre. Con los genes impresos, se hereda una copia de trabajo o un alelo en lugar de dos. Ya sea la copia de la madre opadre está inactivado o "silenciado". Por lo general, la expresión del alelo heredado por vía paterna promueve el crecimiento, mientras que la expresión del alelo heredado por vía materna lo suprime.
Los investigadores encontraron que cuando el Gtl2 el locus se expresa a partir del alelo heredado por la madre, produce ARN no codificantes para frenar la actividad metabólica. Mecánicamente Gtl2's "megacluster" de microRNA, el grupo más grande de microRNA en el genoma de los mamíferos, suprime la vía de señalización de mTOR y la biogénesis y el metabolismo mitocondriales posteriores, bloqueando así los subproductos asociados a las mitocondrias llamadas especies reactivas de oxígeno ROS que pueden dañar las células madre adultas.
"Las especies reactivas de oxígeno son como los subproductos potencialmente dañinos que provienen de la fabricación industrial", dice Li. "Las ROS son derivados inevitables del proceso metabólico mitocondrial y deben ser manejadas por la célula", explica.
Las células madre hematopoyéticas se renuevan y se diferencian en otras células, incluyendo glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas, renovando constantemente el suministro de sangre del cuerpo en un proceso llamado hematopoyesis. Debido a sus extraordinarias cualidades transformadoras, el trasplante o transfusión de aisladosLas células madre hematopoyéticas humanas se han utilizado en el tratamiento de la anemia, deficiencias inmunes y otras enfermedades, incluido el cáncer.
Si bien las células madre hematopoyéticas han llamado la atención en la investigación, aún se desconoce en gran medida cómo se controlan los estados metabólicos celulares. Los nuevos hallazgos arrojan luz sobre el delicado control metabólico requerido para equilibrar el mantenimiento y la acción de las células madre hematopoyéticas y la hematopoyesis saludable asociada.
Una alteración en ese equilibrio puede hacer que las células crezcan de manera anormal y provocar enfermedades. Anormalidades en el Gtl2 el locus en el cromosoma humano 14q32.2 está asociado con la disomía uniparental en la que un individuo recibe dos copias de un cromosoma de uno de los padres y ninguna copia del otro padre. La disomía uniparental puede causar retraso en el desarrollo, retraso mental u otros problemas médicos.Diferencias en la expresión génica en el Gtl2 el locus también se ha relacionado con el trastorno de exposición al alcohol fetal.
Pero cuando funciona correctamente, el Gtl2 el locus actúa como un gran protector de las células.
"La mayoría de los ARN no codificantes en el Gtl2 se ha documentado que el locus funciona como supresores de tumores para mantener la función celular normal ", dice Qian.
el equipo de Li se concentró en Gtl2 mediante el estudio de células madre hematopoyéticas en ratones con el apoyo de los centros centrales de Stowers, que incluyen citometría, bioinformática, histología y microscopía electrónica, biología molecular y cultivo de tejidos. Otros colaboradores incluyeron investigadores de la Universidad de Kansas; el Centro Médico de la Universidad de Kansas; TianjinMedical University, China; Christian Medical College, Vellore, India; Tokyo University of Agriculture, Japón; y University of Cambridge, Reino Unido.
Durante el estudio de tres años, los investigadores utilizaron perfiles de transcriptoma para analizar 17 tipos de células hematopoyéticas y descubrieron que los ARN no codificantes se expresaban a partir de Gtl2 el locus se encuentra predominantemente en un subconjunto de los tipos de células, incluidas las células madre hematopoyéticas "a largo plazo" adultas que tienen capacidad de autorrenovación a largo plazo. En experimentos posteriores, eliminar el locus del alelo heredado por vía materna en las células madre hematopoyéticasaumento de la biogénesis mitocondrial y la posterior actividad metabólica, así como un aumento de los niveles de ROS, lo que induce la muerte celular.
El hallazgo abre la posibilidad de Gtl2 se usará como biomarcador porque podría ayudar a etiquetar células madre latentes o de reserva en poblaciones de células madre normales o potencialmente cancerosas, dice Li. La adición de una etiqueta fluorescente a la Gtl2 el locus podría permitir a los investigadores marcar otras células madre adultas en el intestino, el folículo piloso, los músculos y los sistemas neuronales.
Resumen de Lay
Las células madre hematopoyéticas son esenciales para el funcionamiento saludable del cuerpo humano. Estas células se renuevan y se diferencian en otras células, incluyendo glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas, y renuevan constantemente el suministro de sangre del cuerpo. La creación de nuevosLas células sanguíneas en el cuerpo, un proceso llamado hematopoyesis, requieren un delicado equilibrio metabólico que no se entiende bien. El investigador de Stowers, Linheng Li, Ph.D., y sus colegas encontraron que el locus genético Dlk1-Gtl2 juega un papel crítico en la protección de las células hematopoyéticas al restringir la actividad metabólica en las mitocondrias de las células. Este descubrimiento sugiere que Gtl2 puede ser útil clínicamente como un biomarcador para determinar si las células son normales o potencialmente cancerosas. Las cualidades de supresión tumoral del locus también pueden conducir a futuros tratamientos dirigidos al cáncer.
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Materiales proporcionado por Instituto Stowers de Investigación Médica . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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