Hay alrededor de 20,000 genes en el genoma humano, pero no todos se usan en todas las células en todo momento. En un momento dado, una célula está convirtiendo solo aproximadamente la mitad de sus genes en proteínas. Y de esos genes activos, alrededor del 75 por cientoestán regulados por un proceso conocido como "pausa de ARN polimerasa". Esta crítica de la regulación génica ocurre cuando una enzima que transcribe el ADN vacila al comienzo del gen. Al igual que un corredor al comienzo de una carrera, esta máquina molecular esa punto de despegar, pero espera la señal oficial.
En un trabajo publicado el 11 de diciembre en ciencia , los investigadores de la Universidad Rockefeller y sus colaboradores describen un nuevo regulador crítico que ayuda a reiniciar una ARN polimerasa estancada.
La investigación, dirigida por Robert G. Roeder, Arnold y Mabel Beckman Profesor y jefe del Laboratorio de Bioquímica y Biología Molecular de Rockefeller, ayuda a explicar cómo algunas de las nuevas terapias contra el cáncer más prometedoras actúan en la célula y podrían facilitar el desarrollo futuro de medicamentos.
El cuerpo humano está formado por más de 200 tipos de células diferentes, y el complemento específico de los genes que están activos define un tipo de célula de otra. Una célula de la piel usa genes diferentes que una neurona, tal como una célula sana activa genes diferentesque una célula de leucemia.
Debido a que la regulación génica es tan importante, la célula utiliza un proceso altamente complejo de múltiples pasos para convertir los genes codificados en nuestro ADN en proteínas. En uno de los primeros pasos, una máquina molecular llamada ARN polimerasa II corre a lo largo del gen,transcribiendo las letras de ADN en un mensaje, ARN, que luego puede traducirse en proteínas.
Hace más de una década, los investigadores descubrieron que la ARN polimerasa II puede detenerse al comienzo de los genes.
"La mayoría de las células usan alrededor de la mitad de sus 20,000 genes en un momento dado", explica el coautor principal Ming Yu, un postdoc en el laboratorio. "La ARN polimerasa II se detiene en aproximadamente el 75 por ciento de esos genes, por lo que es muy importanteforma de regulación génica para la célula "
En el estudio reciente, el equipo buscó identificar nuevos reguladores que liberan la polimerasa pausada. Identificaron un complejo de seis proteínas, conocido como PAF1C, que es esencial para que la polimerasa se lance a través del gen.
"En el pasado, los investigadores pensaron que PAF1C funcionó mucho más tarde en la transcripción", dice Roeder, "pero hemos encontrado un papel novedoso para el complejo desde el principio, en el lanzamiento de la maquinaria de transcripción equilibrada". En experimentos enque redujeron los niveles de PAF1C en las células, el equipo encontró que la ARN polimerasa II no pudo liberarse y permaneció en pausa al comienzo del gen
La pausa prolongada tiene un efecto significativo en la expresión génica. "Encontramos que la reducción de PAF1C afectó la pausa en más de 5,000 genes", dice Yu, "y que esto a su vez resultó en cambios significativos en los niveles de expresión para muchos de estos genes"."
Según los investigadores, este trabajo tiene implicaciones más allá de la comprensión de cómo se regulan los genes. Varios tratamientos terapéuticos contra el cáncer prometedores en ensayos clínicos, especialmente para ciertas leucemias, inhiben a los reguladores clave de la pausa de la polimerasa ". Nuestro estudio ofrece más información sobre cómo funcionan esos inhibidores", dice Roeder," y es probable que este conocimiento facilite el desarrollo de inhibidores más específicos que combatan el cáncer al enfocarse en aspectos adicionales de la pausa y liberación de polimerasa ".
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Materiales proporcionado por Universidad Rockefeller . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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