Los científicos han capturado instantáneas a nivel atómico que muestran cómo una enzima clave modifica una proteína involucrada en activar o desactivar genes dentro de las células. Comprender este proceso, que es particularmente importante cuando las células adquieren identidades especializadas como las células nerviosas, los músculos y la piel, y así sucesivamente, ayuda a explicar cómo los organismos complejos pueden surgir de un número finito de genes. La investigación, publicada en Biología química de la naturaleza , también identifica enlaces entre defectos en esta enzima en particular y ciertos tipos de cáncer, potencialmente apuntando a nuevos objetivos para medicamentos contra el cáncer.
"Nuestro trabajo describe la estructura y función de una enzima importante llamada Rumi, que agrega una molécula de glucosa a varias proteínas de señalización para modificar sus actividades", dijo el autor principal del estudio, Huilin Li, biólogo del Brookhaven del Departamento de Energía de EE. UU.National Laboratory y Stony Brook University. "Una de estas proteínas objetivo, llamada Notch, es el principal receptor que controla el desarrollo de organismos multicelulares. Desempeña un papel importante en la forma en que las células perciben a sus vecinos y, al controlar la expresión génica, determina qué célulasdeberían desarrollarse en diferentes tipos y cuánto deberían crecer, como un controlador maestro "
También se sabe que Notch es un supresor tumoral. Pero su acción es mucho más complicada que un simple interruptor de encendido y apagado. Es una cadena de proteínas que se extiende por la membrana celular con un complicado plegado 3D que incluye 36 "cuentas en un collar" repetidaspliegues que pueden modificarse de diferentes maneras para afectar la función general de la proteína.
"Queríamos entender la estructura de Notch sobre diferentes tipos de modificación", dijo Li, quien colaboró con Robert Haltiwanger y Hideyuki Takeuchi, bioquímicos de la Universidad Stony Brook en el momento del experimento, quienes ahora están en la Universidad de Georgia.
Retomando los descubrimientos recientes de que la enzima modificadora de la muesca conocida como Rumi es necesaria para el desarrollo animal y que varios mutantes de Rumi están relacionados con una forma de hiperpigmentación de la piel conocida como enfermedad de Dowling-Degos realizada por científicos del Baylor College ofMedicine y la Universidad de Bonn, Alemania, el grupo de Li se centró en esta enzima en particular. Estudiar la interacción Rumi-Notch a nivel molecular podría ayudar a los científicos a comprender los mecanismos de la enfermedad, e incluso podría conducir al diseño de medicamentos para combatir estas enfermedades..
El conocimiento previo dirige el estudio de precisión
Antes del estudio actual, los científicos ya sabían que Rumi modifica Notch agregando moléculas de glucosa a la proteína. Hay otros ejemplos de proteínas modificadas por otros azúcares simples, pero Rumi es la primera enzima conocida por agregar específicamente glucosa.
La investigación previa también había revelado que las primeras glucosas agregadas por Rumi son esenciales para la señalización de Notch. "Sin las moléculas de glucosa, Notch no puede adoptar el plegado 3D correcto para madurar en un receptor funcional y, por lo tanto, no puede funcionar", dijo Li.
"Además, debido a que se sabe que Notch es un supresor de tumores, el papel esencial de Rumi en la activación de Notch sugiere que Rumi también podría ser un supresor de tumores. Si un biólogo químico quiere diseñar medicamentos que afecten este proceso, él onecesitaría conocer el mecanismo de las complejas reacciones enzimáticas ", dijo Li.
"Nos propusimos hacer exactamente eso: descubrir qué características de la proteína Notch Rumi está buscando y cómo le agrega azúcar glucosa"
Detalles de la interacción enzima-proteína
El equipo de Li estudió muestras de una versión de Rumi derivada de la mosca de la fruta en complejo con un "sustituto" de Notch, una proteína humana con un pliegue similar a Notch, que proporcionó Haltiwanger.
"Fue muy difícil obtener suficientes muestras", dijo Hongjun Yu, un científico posdoctoral que trabaja con Li y el primer autor del artículo, y señaló que las proteínas producen cristales muy pequeños con una estructura difícil de resolver. Pero eventualmente, usandohaces de rayos X intensamente brillantes en la Fuente de luz sincrotrón nacional NSLS en Brookhaven y en la Fuente avanzada de fotones APS en el Laboratorio nacional Argonne, ambas instalaciones de usuarios de la Oficina de Ciencia del DOE, reunieron datos suficientes sobre la disposición de las proteínas 'átomos. Promediaron datos de múltiples cristales para generar señales más fuertes, y usaron computadoras para reconstruir imágenes en 3D de cómo encajan las piezas de Rumi y Notch.
Los científicos descubrieron que Rumi reconoce una secuencia de seis aminoácidos en muchos de los 36 pliegues repetidos de Notch. Un parche repelente al agua con una secuencia de reconocimiento separada también era esencial para la interacción. Cuando Rumi se une, el seis-amino-la secuencia de "firma" ácida que acepta la molécula de glucosa se ajusta con mucha precisión al sitio activo en Rumi de una manera clásica de "cerradura y llave". Agregar o quitar incluso un aminoácido de esta secuencia de firma haría imposiblepara que las proteínas se unan de tal manera, lo que evitaría que se agregue la glucosa ", dijo Yu.
Estos estudios revelaron cómo las mutaciones relacionadas con el cáncer en Rumi alteran los componentes estructurales clave que hacen que Rumi esté inactivo. "Nuestro estudio sugiere que las formas mutadas de Rumi podrían ser la causa de los cánceres porque estas enzimas mutantes no pueden modificar Notch. Esto, porla primera vez, vincula los defectos de Rumi con los cánceres ", dijo Li. Sin embargo, los científicos enfatizan que otras modificaciones complejas de Notch probablemente también juegan un papel.
"Ahora estamos analizando los detalles del estudio para determinar cuál podría ser el impacto biomédico de nuestra nueva comprensión", dijo Li. Esto incluye pensar si los fármacos podrían desarrollarse para afectar el comportamiento de Notch dirigiéndose a sitios específicos enRumi.
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Materiales proporcionado por DOE / Laboratorio Nacional Brookhaven . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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