Los químicos del Instituto de Investigación Scripps TSRI han ideado una técnica nueva y ampliamente aplicable para construir moléculas potenciales de fármacos y otros compuestos orgánicos.
El nuevo método, publicado en la edición del 15 de enero de 2016 de la revista ciencia , permite a los investigadores agregar grupos de átomos llamados fragmentos de carbono o grupos funcionales a ciertas moléculas orgánicas de manera más eficiente, robusta y selectiva de lo que permiten los métodos actuales. Por lo tanto, abre nuevas posibilidades para que los químicos ensamblen nuevos compuestos que pueden probarse para determinar si son útilespropiedades en el desarrollo de drogas y otros productos.
"Demostramos esta técnica con dos amplias clases de compuestos, aldehídos y cetonas: el 'pan y la mantequilla' de la síntesis química moderna", dijo el investigador principal Jin-Quan Yu, profesor de química Frank y Bertha Hupp en TSRI.
Expandiendo el kit de herramientas
El laboratorio de Yu se especializa en el desarrollo de técnicas para facilitar la construcción de moléculas, particularmente para los químicos que intentan idear nuevos fármacos potenciales. Yu y su equipo han publicado más de media docena de estas innovaciones en Ciencia o Naturaleza en los últimos dos años.años solo.
Su herramienta más nueva mejora una operación básica de construcción de moléculas llamada funcionalización de CH. Cuando los químicos se proponen construir una molécula de fármaco candidata, a menudo comienzan con un compuesto orgánico simple cuya estructura central contiene más enlaces de hidrógeno de carbono inerte que enlaces de heteroátomo de carbono reactivo.Convertir una molécula iniciadora de este tipo en un medicamento útil generalmente significa reemplazar al menos uno de los átomos de hidrógeno con un grupo de átomos más complejo llamado grupo funcional.
Este proceso de funcionalización de CH puede ser complicado por una variedad de razones, y los químicos a menudo tienen que emplear métodos especiales para que funcione. Muchos de estos métodos involucran moléculas auxiliares conocidas como "grupos directores". Los químicos primero unen un grupo director almolécula inicial que desean modificar; el grupo director luego guía un catalizador de ruptura de enlaces, a menudo un metal como el paladio, al enlace carbono-hidrógeno que debe romperse para dar paso al nuevo grupo funcional.
"Esto ha demostrado ser una estrategia muy confiable y ampliamente útil", dijo Yu, "pero requiere al menos dos pasos adicionales: la instalación del grupo director y luego su eliminación, y a veces el grupo director es incompatiblecon grupos funcionales ya presentes en la molécula inicial "
Idealmente, a los químicos les gustaría encontrar grupos directivos que sean ampliamente tolerantes con los grupos funcionales existentes y que tampoco tengan que estar unidos y separados en pasos separados. Esencialmente, eso es lo que Yu y su equipo han logrado aquí.
Cortando dos pasos
El equipo, incluidos los primeros coautores Fang-Lin Zhang, un erudito visitante de la Universidad Tecnológica de Wuhan; Kai Hong, un asociado de investigación postdoctoral en el Laboratorio Yu; y Tuan-Jie Li, un erudito visitante de la Universidad Normal de Jiangsu- descubrió que las moléculas de aminoácidos los componentes básicos de las proteínas que ayudan a formar todas las formas de vida conocidas pueden funcionar bien como "grupos directores transitorios" para los compuestos de cetona o aldehído. Los aminoácidos se unen automáticamente a estos compuestos iniciadores y se eliminanellos mismos automáticamente después de que se adjunte el nuevo grupo funcional.
En efecto, esto significa que funcionan "catalíticamente", funcionalizando una molécula iniciadora tras otra y reutilizándose continuamente, en lugar de consumirse en su primera reacción. Esto agiliza aún más el proceso y reduce la cantidad total de reactivos que sonnecesario.
"En principio, todos los aminoácidos se pueden usar como grupos catalíticos de dirección para tales reacciones", dijo Yu. "La disponibilidad de diversos aminoácidos hace posible encontrar diferentes reactivos para adaptarse a diferentes sustratos o transformaciones".
Una ventaja adicional de la nueva técnica es que puede, con la elección adecuada del grupo director de aminoácidos quirales, generar preferentemente moléculas "quirales" que se funcionalizan solo por un lado. Las reacciones de funcionalización de CH generalmente generan una mezcla de moléculas aproximadamente uniformefuncionalizado en un lado más moléculas de imagen especular funcionalizadas en el otro lado; sin embargo, la actividad biológica deseable de un medicamento a menudo proviene exclusivamente de su forma quiral "diestra" o "zurda".
"El hecho de que podamos hacer esto usando un aminoácido simple como el grupo director y el ligando es fenomenal, considerando la dificultad habitual de tales reacciones", dijo Hong.
"Esencialmente con este nuevo método estamos mejorando las funcionalizaciones al eliminar dos pasos en el proceso de funcionalización: mediante el uso de un grupo director que es catalítico, y empleando, si es necesario, un grupo director quiral para generar compuestos quiralmente puros,"dijo Yu.
Yu y su equipo ahora están trabajando para extender la aplicabilidad del nuevo método a otras clases amplias de compuestos de química médica como las aminas y los alcoholes.
El otro coautor del artículo, "Funcionalización de C sp 3 - H enlaces utilizando un grupo de dirección transitoria ", fue Hojoon Park del laboratorio Yu en TSRI.
El trabajo fue financiado en parte por el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales 2R01GM084019.
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Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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