Los químicos del Instituto de Investigación Scripps TSRI han ideado una herramienta versátil de construcción de moléculas para crear nuevos medicamentos y otros productos químicos.
La herramienta es una molécula pequeña conocida como plantilla. Tiene una estructura larga y curva y funciona como una grúa y una bola de demolición, se ancla temporalmente a una parte de una molécula objetivo y balancea un átomo de paladio para romper un químicose unen en una parte distante de la molécula. Permite a los químicos realizar modificaciones relativamente fáciles en los sitios de las moléculas orgánicas que de otro modo serían de difícil o imposible acceso.
La invención lleva la química un paso más cerca de un objetivo ambicioso: poder utilizar técnicas de síntesis orgánica de laboratorio para realizar transformaciones altamente selectivas de moléculas que las enzimas catalizan en las células vivas, pero sin las limitaciones de las enzimas.
"Las enzimas que han evolucionado durante millones de años son muy buenas para realizar este tipo de modificación de moléculas orgánicas complejas, y aquí estamos demostrando que podemos lograr un efecto similar, con una versatilidad mucho mayor, utilizando una plantilla catalítica pequeña,"dijo el autor principal del estudio, Jin-Quan Yu, profesor de Frank y Bertha Hupp en el Departamento de Química de TSRI.
Como informan en el diario Naturaleza , Yu y sus colegas demostraron su nueva plantilla catalítica al usarla para modificar, de una manera que antes era imposible, las moléculas que se encuentran comúnmente en las drogas y otros compuestos biológicamente activos.
La herramienta ayuda a resolver un problema importante en química
La plantilla está diseñada para eliminar un átomo de hidrógeno H simple del esqueleto de carbono C de una molécula orgánica, lo que permite la unión de un grupo de átomos más complejo y reactivo. Este proceso de eliminación y reemplazo, conocido como activación de CH, es un paso básico en la construcción de moléculas y, a menudo, confiere a una molécula las propiedades clave que la hacen útil como medicamento u otro producto. En este caso, el objetivo es realizar una activación de CH en puntos especialmente difíciles de alcanzar enmoléculas objetivo
Versiones iniciales de plantillas de activación remota de CH, informadas por el Laboratorio Yu en dos documentos anteriores en Naturaleza , pueden anclarse a un lado de una molécula y, de hecho, girar un átomo de paladio para golpear y romper selectivamente un enlace CH en el lado opuesto de la molécula.
Si bien estas plantillas de primera generación han sido adoptadas por muchos químicos, tienen algunas limitaciones: se anclan a una molécula objetivo utilizando un enlace muy fuerte covalente, por lo que se requiere un paso de reacción adicional para eliminarlas. Ademása menudo no se pueden unir a moléculas llamadas heterociclos, cuyas cadenas principales contienen un no carbono como el nitrógeno; sin embargo, más de la mitad de las moléculas de drogas modernas caen en esta categoría.
La nueva plantilla está diseñada para trabajar con heterociclos, y se ancla de forma reversible para que, como una enzima, se levante naturalmente después de hacer su trabajo y avance para catalizar nuevas activaciones de CH. De este modo elimina un paso de reacción y es necesariosolo pequeñas cantidades.
La plantilla tiene dos partes principales: una estructura larga en forma de U para contener el átomo de paladio que rompe enlaces, y una estructura base que también contiene un átomo de metal: paladio o cobre. Las partes sin carbono de un esqueleto heterociclotienden a atraer tales metales, y la nueva plantilla explota esa tendencia al usar un átomo de metal como su ancla.
"Esa tendencia de los metales a adherirse a los heterociclos ha sido un problema notorio al tratar de usar catalizadores metálicos, pero en este caso estamos aprovechando esa tendencia para nuestra ventaja", dijo Yu.
Para demostrar la amplitud y utilidad del nuevo diseño de plantilla, el equipo usó variantes para unir diferentes moléculas orgánicas a las estructuras de heterociclo, incluidas la fenilpiridina y la quinolina. Estos heterociclos a menudo se encuentran en medicamentos y otras moléculas bioactivas, pero no han sido modificables a través deActivación de CH usando plantillas anteriores.
Los productos de estas nuevas reacciones, todos potencialmente valiosos comercialmente, incluían versiones novedosas de una molécula derivada de plantas, camptotecina, que tiene propiedades antitumorales prometedoras.
"Este enfoque proporciona una nueva forma de modificar rápidamente las estructuras de moléculas orgánicas complejas y, por lo tanto, debería ser ampliamente útil en las industrias farmacéutica y otras industrias químicas", dijo Yu.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto de Investigación Scripps . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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