Al convertir las células de la piel en neuronas cerebrales, los investigadores de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai han identificado que ciertas moléculas pequeñas que ayudan a la expresión génica, conocidas como microARN miARN, se subexpresan en el cerebro de los 14 pacientes con esquizofreniaestudiaron. Sus hallazgos, publicados en línea en la revista Informes de celda , muestra que una de estas moléculas, un miRNA conocido como miR-9, es un factor de riesgo que controla la actividad de cientos de genes.
Los investigadores, dirigidos por Kristen Brennand, PhD, Profesor Asistente de Psiquiatría en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai y Gang Fang, PhD, Profesor Asistente en el Departamento de Genética y Ciencias Genómicas, Escuela de Medicina Icahn, encontraron que miR-9 se infra-expresó significativamente en células de cuatro pacientes esquizofrénicos, en comparación con seis participantes de control. Los hallazgos se replicaron en una muestra más grande, de los Institutos Nacionales de Salud, de diez pacientes esquizofrénicos de inicio en la infancia y diez controles.
"La esquizofrenia es un trastorno muy complejo que se cree que está fuertemente influenciado genéticamente; probablemente hay más de 1,000 genes que contribuyen a su desarrollo, algunos o muchos de los cuales afectarán a pacientes individuales", dice Kristen Brennand, PhD, Profesor Asistentede Psiquiatría, Icahn School of Medicine en Mount Sinai, y uno de los autores principales del estudio. "Cuanto mejor podamos completar las piezas de este rompecabezas tan difícil, más podremos pensar en el tratamiento y, mejor aún, en la prevención"
Los genes controlados por miR-9 parecen desempeñar un papel en el desarrollo fetal de las neuronas y en el lugar donde estas neuronas finalmente se asientan en el cerebro. Si estos genes no son tan activos como deberían, el cerebro probablemente estará mal conectado, sugieren los autores. miR-9 es solo el segundo miRNA tan poderoso relacionado con el devastador trastorno psiquiátrico, pero los investigadores creen que otros pueden estar involucrados.
El Dr. Brennand también dice que, según sus hallazgos, así como los de otros investigadores en el campo, muchos genes recientemente encontrados que están relacionados con la esquizofrenia tienden a ser genes que se expresan durante el desarrollo fetal, aunque la esquizofrenia generalmente se convierte ensintomática en la edad adulta. "La idea de que los niños nacen con esquizofrenia debería aliviar la presión de los padres", dice. "Esta es una enfermedad hereditaria que se desarrolla en las familias, y no es culpa de nadie que alguien haya nacido con este riesgo genético"."
Debido a que el lento progreso en la decodificación de la esquizofrenia proviene de la falta de tejido cerebral vivo para estudiar, el equipo de investigación combinó la experiencia en biología de células madre, neurobiología, genómica y biología de sistemas para ser pioneros en un nuevo enfoque. Obtuvieron muestras de piel de pacientes,los reprogramó en células madre pluripotentes inducidas, y luego las diferenciaron en subtipos precisos de neuronas humanas.
"Esto nos ha permitido comenzar a preguntarnos cómo y por qué las neuronas derivadas de pacientes con esquizofrenia difieren de las derivadas de personas que no se ven afectadas por el trastorno", dice el Dr. Brennand. "El objetivo de nuestra investigación es no solo comprender elmecanismos genéticos que contribuyen a la esquizofrenia, pero en última instancia para desarrollar una plataforma de detección que podamos usar para identificar nuevas terapias para el tratamiento de este trastorno debilitante ".
El equipo enfrentó algunos desafíos al comienzo del proyecto. "MiR-9 no fue el único miRNA que se expresa de manera diferencial en las células de pacientes con esquizofrenia en comparación con los participantes de control", dijo Gang Fang PhD, profesor asistente en el Departamento deGenética y Ciencias Genómicas y el otro autor principal del estudio. "De hecho, decenas de miRNAs alcanzaron significación estadística y queríamos identificar un número menor de jugadores clave".
Tomamos un enfoque de biología de sistemas, donde integramos la expresión de miARN, la expresión génica, las redes globales de regulación génica y los datos proteómicos ".
"Este enfoque encontró evidencia que sugiere que miR-9 tiene el cambio más significativo de actividad reguladora además del cambio de expresión en sí mismo", agregó el Dr. Fang. "Esperamos que este enfoque general también ayude al descubrimiento de reguladores genéticos adicionales deesquizofrenia y otras enfermedades "
D. Brennand y el Dr. Fang destacan que los hallazgos de su equipo validan los resultados de un estudio anterior publicado el 9 de marzo en JAMA Psiquiatría , en el cual un examen genético, tomado de la sangre de 35,000 pacientes con esquizofrenia, encontró baja expresión o mutaciones en los cientos de genes que controla miR-9.
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Materiales proporcionados por El Hospital Mount Sinai / Escuela de Medicina Mount Sinai . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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