Los biólogos estructurales en Cold Spring Harbor Laboratory CSHL y Janelia Research Campus / HHMI, han obtenido instantáneas de la activación de un tipo importante de receptor de células cerebrales. La disfunción del receptor se ha implicado en una variedad de enfermedades neurológicas, incluidasEnfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, depresión, convulsiones, esquizofrenia, autismo y lesiones relacionadas con un accidente cerebrovascular.
Dirigido por el profesor asociado de CSHL Hiro Furukawa, el equipo de investigación ha obtenido imágenes del receptor NMDA N-metil, D-aspartato en estados activos, no activos e inhibidos. Comprender cómo se activan los receptores NMDA es fundamental para diseñar nuevoscompuestos terapéuticos.
los receptores NMDA están incrustados en la membrana de muchas células nerviosas del cerebro y participan en la señalización entre células que es esencial para las funciones básicas del cerebro, incluido el aprendizaje y la formación de la memoria.
Estructuralmente, el receptor NMDA está formado por varios segmentos de proteínas, llamados dominios, que juntos se asemejan a un globo de aire caliente. La parte superior, en forma de globo, está compuesta por el dominio amino terminal ATD; que sobresale de la superficie externa dela célula es el dominio de unión al ligando LBD; y la porción inferior del receptor, en forma de canasta, llamada dominio transmembrana TMD, cae dentro de la célula.
La activación del receptor NMDA requiere la unión de sustancias químicas cerebrales llamadas neurotransmisores en sitios específicos en el LBD. Esta unión junto con la reestructuración estructural del ATD desencadena la apertura del canal formado por el TMD. Este evento molecular causa que los átomos cargados llamados iones fluyandentro de la célula. Cuando esto ocurre en muchos canales a la vez, se genera una corriente eléctrica que se propaga rápidamente a través de la neurona y desencadena la liberación de neurotransmisores. Estas señales químicas, a su vez, se unen a los receptores en las células vecinas.
A pesar de acumular conocimiento con respecto a la estructura del receptor NMDA y sus diversos componentes, los detalles precisos sobre los movimientos estructurales que conducen al proceso de apertura del canal iónico no se han descrito previamente y el mecanismo de activación del receptor sigue sin estar claro.
Además de describir la estructura en forma de globo del receptor NMDA, Furukawa y el equipo de biólogos estructurales de CSHL han revelado previamente muchas características importantes de los receptores NMDA, incluidas las formas distintivas en que varios compuestos de fármacos se unen al receptor en sus diferentes"La arquitectura del receptor NMDA en sí es bastante complicada", dice Furukawa, "pero más recientemente nos ha fascinado cómo se mueve cada uno de sus dominios de una manera sofisticada pero organizada".
Para obtener más información sobre la dinámica de la activación del receptor NMDA, los investigadores combinaron dos técnicas de imagen molecular, cristalografía de rayos X y criomicroscopía electrónica de partículas individuales, y observaron estructuras del receptor NMDA en tres configuraciones específicas, la activada, no activa, y estados inhibidos.
Cada una de estas configuraciones se logró mediante la unión de diferentes moléculas al receptor. Por ejemplo, el estado activado requirió la unión de los neurotransmisores glicina y glutamato, mientras que la unión del compuesto ifenprodil resultó en el estado inhibido que fuerza el canalpara ser cerrado. Los investigadores utilizaron estas estructuras moleculares, publicadas en Naturaleza , para inferir cómo los diversos subdominios del receptor se reorganizan cuando pasan de un estado no activo al activo.
"Con la tecnología disponible hoy en día, no vemos movimientos continuos sino que vemos instantáneas de los receptores NMDA en diferentes estados funcionales", señala Furukawa.
La superposición de la estructura cristalina del receptor NMDA en cada uno de los tres estados funcionales reveló qué componentes se mueven, generalmente girando ligeramente en relación entre sí cuando se abre el canal iónico. Los investigadores observaron que la activación requería la apertura de la bi-arquitectura lobulada de uno de los dos subdominios de ATD y una reorientación del ATD en su conjunto. Estos cambios conducen a rotaciones adicionales en varios puntos a lo largo de ATD y LBD, haciendo que se abra el poro del canal iónico, similar a la apertura de unobturador de la cámara.
Furukawa dice que estudiar cómo se mueven los componentes del receptor NMDA durante la activación y la inactivación puede ayudar a los científicos a crear simulaciones por computadora para predecir cómo las estructuras de varias moléculas de drogas podrían afectar estos movimientos. "A menos que tengamos una biblioteca de estructuras moleculares, las personas en elEl campo no podrá ejecutar esas simulaciones ", dice Furukawa." Esperamos que este nuevo hallazgo ayude a los farmacólogos a encontrar mejores compuestos terapéuticos que tengan efectos secundarios mínimos ".
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Materiales proporcionado por Laboratorio Cold Spring Harbor . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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