Los científicos del Instituto Médico Howard Hughes han diseñado una terapia potencial contra el cáncer que utiliza una estrategia única para bloquear mTOR, una molécula que ayuda a impulsar el crecimiento de muchos tumores. En experimentos con animales, el medicamento reduce el tamaño de los tumores que son resistentes aInhibidores de mTOR de generación.
El trabajo, reportado el 18 de mayo de 2016, en la revista Naturaleza , fue dirigido por el investigador del HHMI Kevan Shokat en la Universidad de California, San Francisco y Neal Rosen en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering.
Varios medicamentos contra el cáncer intentan detener el crecimiento de tumores bloqueando mTOR, una parte clave de una red reguladora del crecimiento que a menudo se ve afectada en las células cancerosas. El más antiguo de estos medicamentos, la rapamicina y las moléculas relacionadas llamadas rapalogs, han tenidocierto éxito en el tratamiento de algunos tipos de cáncer, incluidos los cánceres de riñón y de mama. Los inhibidores de mTOR de segunda generación, diseñados para bloquear la señalización de mTOR de forma más potente que los rapalogs, se están evaluando actualmente en ensayos clínicos.
Desafortunadamente, los tumores pueden volverse resistentes a los rapalogs después de meses o años de tratamiento efectivo, y es probable que también se desarrolle resistencia a los inhibidores de mTOR de segunda generación. Es un problema común con las terapias de cáncer molecularmente dirigido, dice Shokat. Pero si los investigadoresentiendo los cambios que hacen que las células cancerosas sean resistentes a un medicamento, pueden trabajar para desarrollar una terapia de próxima generación.
Shokat y sus colegas querían adelantarse a este problema y comenzaron a pensar en inhibidores de mTOR de tercera generación sin esperar a que los pacientes desarrollen resistencia a las últimas terapias. Para anticipar cómo podría surgir la resistencia, el equipo de Rosen expuso las células derivadas del cáncer de mamaque crecieron en el laboratorio con rapamicina o con un inhibidor de mTOR de segunda generación, ADZ8055, durante tres meses. La mayoría de las células murieron, pero como era de esperar, algunas encontraron la manera de sobrevivir y multiplicarse.
Los investigadores examinaron esas células resistentes a los medicamentos para identificar los cambios específicos que les habían permitido prosperar, razonando que los mismos cambios podrían surgir en los pacientes que recibieron los medicamentos. Luego, el equipo de Rosen buscó las mutaciones en las bases de datos genéticas que catalogaron los tumores depacientes con cáncer.
Para su sorpresa, las mutaciones que habían hecho que sus células cultivadas en laboratorio fueran resistentes a ADZ8055 estaban presentes en los tumores de algunos pacientes incluso antes del tratamiento. "Eso realmente fue un shock, porque generalmente son mutaciones inducidas por fármacos", dice Shokat.Los cambios, presentes en aproximadamente el 10 por ciento de los tumores de células renales el tipo más común de cáncer de riñón, aumentaron la actividad de mTOR, lo que significa que ayudaron al crecimiento del tumor con o sin ADZ8055.
Los pacientes cuyos tumores portaron las mutaciones nunca responderían al inhibidor mTOR de segunda generación, dice Shokat. "Inmediatamente, el proyecto cambió de" en el futuro los pacientes tendrán estas mutaciones, por lo que necesitaremos un medicamento'para' wow, los pacientes ya tienen estas mutaciones, y son de novo resistentes al medicamento que tenemos en la clínica '".
Los investigadores sabían que necesitaban un inhibidor de mTOR que funcionara de manera diferente a sus predecesores. Para diseñar uno, Shokat se inspiró en el sistema inmune. Los anticuerpos se destacan en la unión a objetivos que cambian rápidamente, gracias a su estructura en forma de Y con dos antígeno de uniónConsejos: los dos sitios de unión dan a los anticuerpos una fuerte afinidad por sus objetivos, dice Shokat, y quería imitar esa estrategia al crear un inhibidor que se uniera a mTOR en dos lugares.
Hizo esto al vincular un inhibidor de mTOR de primera generación, que se une a una parte de la molécula, a un inhibidor de segunda generación, que apunta a un bolsillo separado cercano. El nuevo inhibidor, llamado Rapalink, se agarra a mTOR en ambos puntos, y se une mejor que los inhibidores de la generación anterior.
Además, el inhibidor de dos puntas puede captar mTOR incluso si contiene mutaciones que impiden la unión de inhibidores más simples. Eso es porque no es esencial que ambos sitios de unión de mTOR sean una combinación perfecta para el medicamento. Shokat explica: Una vez que un lado deel inhibidor se ha enganchado a su objetivo, su otro extremo está atado cerca de su propio bolsillo de sujeción y, por lo tanto, probablemente también se enganche
Los científicos demostraron que Rapalink puede entrar en las células cancerosas y apagar el mTOR, incluso si esas células son resistentes a los inhibidores de la generación anterior. También probaron la capacidad de Rapalink para inhibir el crecimiento tumoral en experimentos con animales y descubrieron que reducía el tamaño de los tumoresque eran resistentes a los inhibidores de mTOR de primera o segunda generación "Funcionó de maravilla", dice Shokat.
Los científicos han licenciado Rapalink para Kura Oncology, que continuará evaluando su potencial como terapia contra el cáncer. Shokat y Rosen son asesores científicos de Kura Oncology.
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Materiales proporcionado por Instituto Médico Howard Hughes . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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