Un equipo dirigido por investigadores del St. Jude Children's Research Hospital informa que los ratones que carecen de la proteína Alix desarrollan hidrocefalia o "agua en el cerebro". Alix se asegura de que las células epiteliales del plexo coroideo estén correctamente orientadas entre sí para evitarcompromiso de la barrera epitelial. La investigación aparece en línea en la revista científica Comunicaciones de la naturaleza .
"Hemos desarrollado con éxito el primer modelo de ratón para Alix que nos permite estudiar las consecuencias de la pérdida de función de Alix in vivo. Nos intrigó la aparición de hidrocefalia en el cerebro de estos ratones y comenzamos a investigar las estructuras dentro delcerebro que podría estar involucrado: el plexo coroideo y el ependyma ciliado ", dijo la autora correspondiente Alessandra d'Azzo, Ph.D., quien ocupa la Cátedra Jewelers For Children en Genética y Terapia Genética en St. Jude." Nuestro estudiodesentraña el papel central que Alix desempeña no solo en la preservación de la arquitectura general del epitelio y la barrera epitelial, sino también de cómo esta proteína contribuye al mantenimiento de la homeostasis cerebral ".
Los investigadores examinaron minuciosamente cómo Alix ejerce estas funciones para promover el correcto ensamblaje y posicionamiento de las uniones intercelulares especializadas entre las células epiteliales llamadas uniones estrechas. Al interactuar con el citoesqueleto de actina, debajo de la membrana externa de la célula, y otras proteínas estructurales del estrechoAlix garantiza la formación del complejo de unión hermética a la actomiosina en una posición específica entre células adyacentes, por lo que Alix funciona como un "puente molecular" que también determina la polaridad de las células epiteliales individuales, es decir, la forma en que las células están orientadas con respecto a unaotro dentro de la capa de células epiteliales.
"Mostramos que la pérdida de Alix causa defectos notables en el ensamblaje de actomiosina y la formación de uniones estrechas. Estos cambios son tan fundamentales que conducen a alteraciones prominentes en la forma celular y pérdida de polaridad celular, alteraciones que finalmente afectan la barrera epitelial".explicó d'Azzo.
La barrera epitelial en el plexo coroideo del cerebro es la interfaz sangre-líquido cefalorraquídeo. Es un punto de control crucial para el movimiento de iones esenciales, moléculas y otros metabolitos, algunos de los cuales ayudan a mantener la producción de líquido cefalorraquídeo finamente equilibradaPor un lado, el líquido cefalorraquídeo sirve como barrera protectora contra daños mecánicos y enfermedades. Sin embargo, la acumulación excesiva puede conducir a condiciones de salud adversas como la hidrocefalia, como se observó en esta investigación.
Yvan Campos, científico asociado en el Departamento de Genética de St. Jude y primer autor del artículo, fue decisivo para definir el papel preciso de Alix en el plexo coroideo del cerebro y vincular ese papel con la enfermedad. Esto fue extremadamente desafiante, ya que muchas funciones dispares tienenatribuido a Alix en diferentes tipos de células. "Hicimos un amplio uso de técnicas de imagen de alta resolución de última generación para visualizar el impacto de la deficiencia de Alix en la organización general del epitelio del plexo coroideo", dijo Campos.
Fue a través del análisis de estas imágenes de alta resolución que el equipo hizo la importante observación de que la pérdida de Alix conduce a un mayor número de células atrapadas en el acto de ser descargadas de la capa epitelial. El proceso, llamado "extrusión celular", "es la forma en que una nueva célula reemplaza a una existente en el epitelio" empujando hacia arriba "la célula que se va a descartar". Es un mecanismo fisiológico importante para la extracción ordenada de células de la capa epitelial, pero cuando está fuera deel control tiene efectos profundamente dañinos ", dijo Campos. La extrusión de células epiteliales sin restricciones se ha relacionado con la invasión de células tumorales y metástasis en otros estudios.
Mirando hacia el futuro, este modelo de ratón recién generado ofrece un amplio alcance para estudiar las bases moleculares de la hidrocefalia, una condición clínica bastante común en humanos, donde las causas son a menudo desconocidas. Además, la combinación de barrera epitelial defectuosa y epitelial anormalLa extrusión celular observada en este modelo de ratón puede aprovecharse más para estudiar el papel de Alix en el cáncer.
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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