La mayoría de los biólogos moleculares analizan cómo activar y regular genes individuales. Los científicos del Centro de Ciencias Clínicas CSC de MRC han ido más allá y han explorado cómo reactivar un conjunto completo de genes inactivos, un cromosoma, que está presente encada célula humana femenina.
Esta reactivación ocurre cuando una célula 'normal' se convierte de nuevo en una célula madre. El equipo de CSC es el primero en identificar los primeros cambios en este proceso. Comprender exactamente cómo sucede podría ayudar a los investigadores a dirigirla y producirla.células adaptadas para su uso en terapias.
Las células madre que se encuentran en el desarrollo temprano tienen la capacidad de convertirse en cualquiera de los muchos tipos de células que componen nuestros cuerpos. La diferenciación en estos tipos de células implica una serie de "decisiones" por parte de la célula hasta que solo tiene un papel, porpor ejemplo, ser una célula de la piel. Los científicos están interesados en revertir estas "decisiones" para convertir las células especializadas de nuevo en su estado de células madre. El objetivo es poder producir un grupo de células madre, que luego podría ser dirigido a convertirse en cualquier tipode la célula, y se usa para reemplazar el tejido dañado o enfermo.
A medida que una célula se compromete con un rol particular, se realizan cambios en su ADN para que los genes que ya no se necesitan para ese rol puedan retirarse del uso. Cuando los científicos invierten este proceso, utilizando una técnica llamada 'reprogramación', estos cambios debendeshacerse para que los genes puedan activarse nuevamente. El equipo de CSC es el primero en identificar los primeros eventos que ocurren cuando los genes 'retirados' en el cromosoma X se activan nuevamente. Los hallazgos se publican en Comunicaciones de la naturaleza .
Las cadenas de ADN en cada célula se organizan en grupos, que son los cromosomas. Hay dos cromosomas especiales, llamados X e Y, que transportan la información que determina el sexo. Cada célula tiene dos de estos cromosomas especiales. Los hombres tienen una Xy una Y, mientras que las mujeres tienen dos X. Las células femeninas solo necesitan una X, y el uso de ambas significaría que un conjunto adicional de genes estaría activo. Para evitar esto, un cromosoma se apaga al azar en favor de la otra. El CSClos investigadores exploraron cómo volver a activar el cromosoma X inactivo.
Cuando la célula "elige" desactivar un cromosoma X, lo marca con moléculas específicas. Algunas de estas moléculas se unen al ADN, que está envuelto en una espiral grande, mientras que otras se unen a proteínas en la espiral.Estas marcas determinan si los genes están activados o no. Se llaman marcas 'epigenéticas' y se transmiten a las "hijas" de cada célula a medida que se divide.
Para reprogramar una célula especializada en una célula madre, los científicos deben eliminar las marcas epigenéticas. Si quedan algunas de estas marcas, la célula conservará una tendencia a tomar "decisiones" que pueden llevarla a convertirse en el mismo tipo decélula que solía ser. Esto limita su capacidad de convertirse en cualquier tipo de célula en el cuerpo y, por lo tanto, limita su uso potencial en tratamientos médicos.
"No sabemos exactamente cómo borrar la memoria anterior, y esto es extremadamente importante si queremos usar estas células nuevamente para la terapia", dice Irene Cantone, del grupo de Desarrollo de Linfocitos del CSC, y que ayudó a dirigir elinvestigación. El equipo de CSC desarrolló una técnica que les permitió observar lo que le sucedió a un cromosoma X inactivo cuando fue despertado y preparado para la acción. La técnica consiste en fusionar una célula de piel humana femenina, que contiene un cromosoma X inactivo, con uncélulas madre de un embrión de ratón.
Fusionar las células juntas reprograma la célula de la piel hacia un estado de célula madre. Esto sucede porque la célula madre del ratón, a diferencia de la célula de la piel humana, contiene todos los factores biológicos necesarios para reprogramar una célula especializada. Estos factores invaden el centro de control,o núcleo, de la célula humana y comienzan a ajustar las marcas epigenéticas, permitiendo que los genes que habían sido retirados comiencen de nuevo. Los investigadores construyeron una línea de tiempo de estos cambios epigenéticos. "Ahora tengo una mejor idea de lo que se necesita para que estos genesser reactivado ", dice Cantone.
Un momento crucial es cuando los dos núcleos se fusionan. Al observar los cambios que tienen lugar antes y después de la fusión de los núcleos, los científicos pueden comenzar a determinar qué mecanismos celulares juegan un papel en la reprogramación de la célula y la reactivación del cromosoma X latente.
Cantone y sus colegas han demostrado que dos moléculas, llamadas XIST transcripción específica X-inactiva y H3K27me3, juegan un papel clave en los eventos antes de la fusión del núcleo. El papel normal de estas moléculas en una célula de la piel es ayudar a silenciar a los inactivosCromosoma X. Cubren el ADN para evitar que la maquinaria celular acceda a ciertos genes, y al hacerlo los apagan. Los investigadores mostraron que cuando la célula de la piel comienza a reprogramarse, estos marcadores se pierden o se alejan del cromosoma antes que los genes.se vuelven a encender.
No todos los genes en el cromosoma X silencioso se despiertan durante este proceso. "Lo que descubrimos es que solo algunos genes se reactivan, y muchos permanecen en silencio. Ahora necesitamos saber cuál es la base de esta diferencia. Por qué¿algunos son sensibles y otros no? ", dice Amanda Fisher, también del grupo de Desarrollo de Linfocitos del CSC, y una científica líder en el estudio.
Si los científicos pueden entender cómo revertir el proceso biológico de silenciamiento génico que existe dentro de las células, algún día podrán producir células madre adecuadas para reemplazar el tejido dañado y enfermo.
Los resultados también tienen relevancia para las enfermedades relacionadas con el cromosoma X, como la distrofia muscular de Duchenne, el daltonismo rojo-verde y el síndrome de Rett. "Si podemos entender cómo reactivar genes específicos en un cromosoma inactivo y en ciertas células, estopodría conducir a mejores tratamientos en el futuro ", dice Cantone.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de Ciencias Clínicas del MRC / Facultad de Medicina del Instituto de Ciencias Clínicas ICS, Imperial Coll . Original escrito por Honor Pollard y Deborah Oakley. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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