Las células del músculo cardíaco hechas de células madre pluripotentes inducidas reflejan fielmente los patrones de expresión de genes clave en el tejido cardíaco nativo del donante, según los investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford. Como resultado, las células pueden usarse como un sustituto depredecir si es probable que un paciente experimente daño cardíaco relacionado con las drogas.
El descubrimiento valida el uso de tales células para probar la posible cardiotoxicidad de ciertos medicamentos y para idear nuevas terapias para afecciones como la miocardiopatía. Identificar a las personas que probablemente sufran daño cardíaco antes de que estas personas se sometan a un tratamiento podría aumentar el perfil de seguridad de muchos medicamentos, creen los investigadores.
"El treinta por ciento de los medicamentos en los ensayos clínicos finalmente se retiran debido a problemas de seguridad, que a menudo implican efectos cardíacos adversos", dijo Joseph Wu, MD, PhD, director del Instituto Cardiovascular de Stanford y profesor de medicina cardiovascular y radiología ".el estudio muestra que estas células sirven como una lectura funcional para predecir cómo el corazón de un paciente podría responder a tratamientos farmacológicos particulares e identificar a aquellos que deberían evitar ciertos tratamientos ".
Wu es el autor principal del estudio, que se publicará en línea el 18 de agosto en Célula madre celular . La instructora de medicina cardiovascular Elena Matsa, PhD, es la autora principal de la investigación.
Prueba del tejido
La capacidad de crear células madre a partir de muestras de piel o sangre fácilmente obtenidas ha revolucionado el concepto de medicina personalizada y ha permitido crear muchos tipos de tejido humano para usar en la clínica. Sin embargo, los investigadores se han preguntado si el proceso de creaciónLas células madre y, posteriormente, convencerlas para que se conviertan en otros tejidos, pueden afectar los patrones de expresión génica e incluso la forma en que funcionan las células especializadas. De ser así, estos cambios podrían limitar su utilidad clínica.
Matsa, Wu y sus colegas crearon células del músculo cardíaco, o cardiomiocitos, a partir de células iPS de siete personas que no se sabe que tienen predisposición genética a problemas cardíacos. Secuenciaron las moléculas de ARN producidas por las células del músculo cardíaco para saber qué proteínas eran las célulasfabricación y cuánto. Luego compararon los resultados dentro de los individuos, observando los patrones de expresión génica de los cardiomiocitos derivados de varios lotes de células iPS de cada persona, así como entre los siete sujetos de estudio.
También investigaron cómo los cardiomiocitos de cada persona respondieron a cantidades crecientes de dos medicamentos, uno llamado rosiglitazona que a veces se usa para tratar la diabetes tipo 2 y otro llamado tacrolimus que sirve como inmunosupresor para inhibir el rechazo de los órganos trasplantados.los dos medicamentos se han asociado con efectos cardíacos adversos en algunas personas, pero no ha sido posible predecir qué pacientes experimentarán daño cardíaco.
"Encontramos que los patrones de expresión génica de los cardiomiocitos derivados de células iPS de cada paciente individual se correlacionaron muy bien", dijo Matsa. "Pero hubo una marcada variabilidad entre las siete personas, particularmente en los genes involucrados en el metabolismo y las respuestas al estrés.De hecho, uno de nuestros sujetos exhibió una expresión muy anormal de genes en una ruta metabólica clave ".
identificación de una respuesta inusual
Las células del músculo cardíaco de esta persona, según los investigadores, respondieron de manera diferente a las demás a la exposición a rosiglitazona. Las preocupaciones sobre su efecto sobre la función cardíaca han provocado la retirada del medicamento del mercado en Europa y han limitado estrictamente su uso en elEstados Unidos.
"Las células de esta persona produjeron cantidades anormales de especies reactivas de oxígeno, no pudieron regenerar sus mitocondrias y se contrajeron mucho más débilmente cuando se expusieron a rosiglitazona que las células derivadas de los otros sujetos", dijo Matsa.
Aunque los investigadores no pudieron identificar una mutación genética específica que pudiera causar tal resultado, pudieron identificar una vía metabólica importante involucrada en la respuesta al medicamento al comparar el perfil de expresión génica del sujeto con el de las otras célulasno se vieron afectados. También pudieron corregir el defecto mediante el uso de una técnica de edición del genoma para aumentar la expresión de un gen en la vía y restaurar la función normal.
Finalmente, aunque los investigadores mostraron que existe una variabilidad significativa en los patrones de expresión génica de los siete individuos, aún no podían estar seguros de que los cardiomiocitos derivados de iPS replicaran fielmente el tejido cardíaco nativo de cada persona. Para investigar, crearon células iPSde otras tres personas que se habían sometido a biopsias o trasplantes de corazón. Luego compararon los cardiomiocitos derivados de iPS con el tejido cardíaco nativo correspondiente y confirmaron que los patrones de expresión génica se correlacionaban de muchas maneras significativas, particularmente para genes involucrados en vías metabólicas críticas parafunción cardíaca
"Muchas personas hablan sobre medicina de precisión o salud de precisión, pero solo hay algunos ejemplos de cómo llevarlo a cabo de una manera clínicamente significativa", dijo Wu. "Creo que la plataforma celular iPS derivada del paciente nos da una ventana sustitutivaen el cuerpo y nos permite predecir no solo la función del cuerpo sino también aprender más sobre las principales vías asociadas a enfermedades ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Stanford . Original escrito por Krista Conger. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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