Los investigadores de genes han utilizado herramientas científicas sofisticadas para revelar un nuevo gen para la diabetes tipo 2 en una ubicación genómica bien establecida. Debido a que este gen ACSL5 , codifica una proteína que regula cómo el cuerpo reconoce la insulina, esa proteína puede representar un objetivo importante para futuros tratamientos de la enfermedad.
"La diabetes tipo 2 es cada vez más común, con un impacto en millones de personas", dijo el líder del estudio Struan FA Grant, PhD, investigador de genómica en el Hospital de Niños de Filadelfia CHOP. "Pero tiene causas complejas, que involucran múltiplesgenes e influencias ambientales, y todavía estamos aprendiendo los detalles de su complicada biología. Nuestro objetivo al investigar estas funciones biológicas es desarrollar terapias más efectivas ".
Grant y sus colegas de CHOP y la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania fueron coautores del estudio que apareció en línea el 18 de agosto en Diabetologia .
La nueva investigación arroja luz sobre algunos de los giros y vueltas de aplicar el descubrimiento de genes para ayudar a desentrañar una enfermedad compleja. Grant dirigió un equipo de investigación que descubrió en 2006 esa variación dentro del gen TCF7L2 aumentó el riesgo de diabetes tipo 2 T2D. Investigaciones posteriores han demostrado que una variante en esta región genética tiene uno de los efectos más fuertes sobre la susceptibilidad a T2D de cualquiera de las aproximadamente 100 variantes vinculadas a T2D hasta la fecha, pero esto es soloUna pieza del rompecabezas.
"En los estudios de asociación de todo el genoma, que han sido fundamentales para encontrar señales como las que se encuentran dentro TCF7L2 , a menudo se supone que el gen más cercano a la señal genética es la causa más probable de una enfermedad, pero en realidad un gen culpable real puede estar a varios genes de distancia y está siendo regulado desde la distancia ", dijo Grant".Nuestra tarea se convierte en convertir una señal de asociación en el gen o genes que causan enfermedades correctas en cada una de estas ubicaciones ".
Además, las señales genéticas más fuertes asociadas con una enfermedad a menudo surgen en una porción de ADN que no codifica una proteína. En cambio, el ADN puede tener una función reguladora, interactuando con otros elementos de ADN llamados potenciadores o promotores, paraaumentar la expresión de un gen. Esos elementos reguladores pueden separarse entre sí mediante secciones intermedias de la secuencia de ADN.
En el estudio actual, Grant y sus colegas utilizaron una herramienta de edición de genes llamada CRISPR y una técnica de biología estructural tridimensional llamada captura de conformación cromosómica circularizada, o 4C, para comprender mejor lo que estaba ocurriendo a nivel molecular.
Usando células derivadas del colon, el equipo del estudio usó CRISPR para editar secuencias definidas con precisión inmediatamente alrededor de la variante asociada a la diabetes tipo 2 que se encuentra dentro del TCF7L2 gen para examinar cómo esta eliminación cambió la expresión génica global. El equipo también usó tecnología 4C en las mismas líneas celulares para estudiar las interacciones entre los TCF7L2 variantes y otras ubicaciones de genes, porque 4C puede mostrar qué interacciones implican contacto físico directo entre secciones de ADN en bucle.
Además de mostrar un grado de impacto en el TCF7L2 gen en sí, los experimentos revelaron que la variante dentro TCF7L2 estaba regulando fuertemente otro gen, identificado como ACSL5 . Porque el ACSL5 los genes codifican la enzima acil CoA sintetasa 5 que juega un papel en el metabolismo de los lípidos, dicen los autores, desarrollar fármacos para actuar sobre esta enzima podría ayudar a los pacientes con diabetes tipo 2 al aumentar su sensibilidad a la insulina, un problema subyacente en la enfermedad.
Sin embargo, advirtió Grant, queda mucho por aprender sobre la acción de ACSL5 . "Esta conocida ubicación genómica alberga una señal especialmente fuerte y puede controlar varios genes más, aún por identificar. Además, todavía no sabemos en qué tejido o tejidos específicos operan estas señales relacionadas con T2Dpara afectar a los pacientes, ya sea que actúen principalmente en el intestino, en el hígado, en el tejido adiposo o en las células beta en el páncreas. A medida que seguimos entendiendo mejor los mecanismos biológicos que funcionan en la diabetes tipo 2, esperamos encontrar mejores estrategias paratratamiento."
El Departamento de Salud de Pensilvania, la Iniciativa de Genómica Espacial y Funcional en el Hospital de Niños de Filadelfia y el Presidente de Investigación de Diabetes de Daniel B. Burke apoyaron esta investigación. Además, Grant recibió recientemente fondos de la subvención de NIH para dar seguimiento a otros T2Dseñales genéticas de manera similar.
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Materiales proporcionado por Hospital de Niños de Filadelfia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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