La deserción de nuevos candidatos a fármacos debido a responsabilidades cardiovasculares incluido el riesgo proarrítmico debido a la repolarización ventricular tardía y la arritmia de Torsades-de-Pointes sigue siendo un obstáculo para los esfuerzos de descubrimiento de fármacos, un obstáculo que puede mitigarse mediante el uso de un tallo pluripotente inducido por el ser humano-cardiomiocitos derivados de células hiPSC.
En la actualidad, generalmente hay dos enfoques utilizados para evaluar indirectamente el riesgo proarrítmico: un in vitro ensayo de gen humano relacionado con el éter-a-go-go hERG y an in vivo evaluación del intervalo QT. El in vitro el ensayo hERG solo examina el bloqueo del fármaco de la corriente de potasio IKr / hERG repolarizante, una de las múltiples corrientes cardíacas que un fármaco puede bloquear para afectar el riesgo proarrítmico. Esto es limitado in vitro la evaluación proporciona una alta sensibilidad, pero una baja especificidad, lo que puede llevar a que los candidatos a drogas sean excluidos de las tuberías de drogas de manera inapropiada. No clínico in vivo la evaluación del intervalo QT en los estudios de farmacología de seguridad cardiovascular también tiene un valor predictivo limitado, a menudo necesita un estudio clínico "QT completo" más adelante en el desarrollo. La evaluación clínica QT completo también tiene sus limitaciones, ya que esos estudios se realizan en humanos y típicamenterequieren un gran número de pacientes. El costo de estos grandes ensayos clínicos con intervalo QT tampoco es trivial, mientras que los datos recopilados sobre el intervalo QT nuevamente son solo una pequeña parte de la historia cuando se investiga el riesgo proarrítmico de un medicamento.
El recientemente propuesto Ensayo integral de proarritmia in vitro CiPA ofrece una estrategia diferente para definir el riesgo proarrítmico basado en una comprensión clara de los mecanismos torsadogénicos más allá del simple bloqueo de la corriente hERG / IKr. Con CiPA, se emplean los cardiomiocitos iPSC humanos para evaluar los efectos del fármacosobre el potencial de acción cardíaca para confirmar el resultado de en silico esfuerzos de modelado, confiando en los cardiomiocitos hiPSC para proporcionar la respuesta integrada al fármaco de múltiples corrientes humanas nativas en una preparación celular derivada del ser humano. Sin embargo, según Norman Stockbridge, MD, PhD, División de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. FDA de los EE. UU.de los productos cardiovasculares y renales, estos cardiomiocitos no reflejan exactamente la densidad y las proporciones de los canales iónicos que se encuentran en los cardiomiocitos adultos humanos normales, por lo tanto, es necesario caracterizar aún más el sistema de ensayo y refinar cómo cultivar, usar e interpretar datosde estos cardiomiocitos hiPSC.
A pesar de sus limitaciones, los cardiomiocitos hiPSC producen potenciales de acción, y uno puede ver los efectos de los medicamentos al tratar las células. Gary Gintant, PhD, Abbvie, es optimista de que los avances adicionales en el uso de cardiomiocitos hiPSC reducirán significativamente la necesidad de cardiovascularespruebas de seguridad en animales, pero aún queda mucho por aprender sobre los cardiomiocitos hiPSC para comprender las condiciones adecuadas para su uso en las pruebas de seguridad preclínicas.
Para ayudar en el desarrollo de esta tecnología emergente, la reunión "Conceptos contemporáneos en toxicología" CCT de "El uso de cardiomiocitos para la evaluación del riesgo proarrítmico", organizada por la Sociedad de Toxicología SOT, se llevará a cabo del 25 al 26 de octubre, 2016, en Arlington, Virginia. El presidente de CCT Douglas Keller, PhD, DABT, Sanofi, dice que el taller tiene tres puntos focales principales :
1. Comprender el fenotipo y las limitaciones de trabajar con los cardiomiocitos hiPSC.
2. Aprender cómo los investigadores están usando estas células actualmente y facilitar el intercambio de información entre los usuarios.
3. Investigar usos avanzados, como para qué potencialmente se pueden utilizar los cardiomiocitos hiPSC en el futuro.
A través de talleres como este, la iniciativa SOT CCT tiene como objetivo promover el desarrollo de herramientas y enfoques de vanguardia para la toxicología y la evaluación de riesgos / seguridad para mejorar el desarrollo profesional y científico de toxicólogos y otros científicos.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Sociedad de Toxicología . Original escrito por Krista K Greenwood, PhD. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Cite esta página :