Los investigadores han descubierto un mecanismo novedoso en una terapia farmacológica combinada que muestra potencial como un nuevo enfoque para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda AML y muchos otros tipos de cáncer. Cuando se combinan, estos agentes causan interacciones que alteran significativamente la capacidad de las células cancerosas para sobrevivir al ADNdaño, según un estudio preclínico publicado en la revista célula cancerosa .
El estudio observó una combinación de dos medicamentos, los cuales reducen significativamente la capacidad de algunas células cancerosas para sobrevivir y propagarse. Uno era un inhibidor de la ADN metiltransferasa DNMT, mientras que el otro era una polimerasa de poli-ADP-ribosa PARP inhibidor, talazoparib. Los inhibidores de PARP se dirigen y bloquean las proteínas de las que dependen las células cancerosas para reparar el ADN para su supervivencia. Los inhibidores de DMNT, como la 5-azacitidina y la decitabina, estimulan las interacciones de los inhibidores de PARP para bloquear aún más estas proteínas, causando células cancerosasmuerte, encontraron los investigadores.
"Nuestros datos preclínicos sugieren que la combinación de dosis bajas de estos inhibidores mejorará los efectos clínicos de ambos fármacos como un tratamiento potencial para pacientes con AML", dice el autor principal, Feyruz V. Rassool, PhD, profesor asociado de oncología de radiación enla Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland UM SOM y un investigador en el Centro Integral de Cáncer Marlene y Stewart Greenebaum de la Universidad de Maryland UMGCCC.
"Además, nuestros datos iniciales sugieren que los subtipos de AML con mal pronóstico probablemente sean sensibles a este nuevo enfoque terapéutico", dice, y agrega que menos del 10 por ciento de los pacientes con ciertas formas de AML logran una supervivencia a largo plazo.
Un cáncer de sangre caracterizado por el rápido crecimiento de glóbulos blancos anormales, la AML generalmente se trata con quimioterapia, en algunos casos seguida de un trasplante de células madre. Los inhibidores de DNMT se usan con frecuencia para tratar pacientes con pocas probabilidades de responder a la quimioterapia o que norespondió a la quimioterapia.
El Dr. Rassool dice que se planea un ensayo clínico para evaluar si las dosis bajas de un inhibidor de DNMT, decitabina y un inhibidor de PARP en investigación, talazoparib, se pueden combinar de manera segura y si esta terapia muestra eficacia para pacientes con AML, especialmente aquellos que no puedenrecibir quimioterapia intensiva, cuya leucemia es resistente al tratamiento, o que han experimentado una recaída después del tratamiento. El ensayo, que será dirigido por Maria R. Baer, MD, profesora de medicina en UM SOM y directora de neoplasias hematológicas en UMGCCC,inscribir pacientes en el Centro Integral de Cáncer Greenebaum y en varios otros sitios
"Este es realmente un nuevo mecanismo de paradigma que se está traduciendo en un ensayo clínico", dice el Dr. Rassool. "No se trata solo de unir dos medicamentos. Hemos demostrado en el laboratorio que las proteínas que atacan estos inhibidores realmente interactúan,por lo que los efectos de estos inhibidores se potencian a través de esta interacción. Ahí radica la novedad de este nuevo enfoque ".
La investigación, realizada en líneas celulares y modelos de ratones, exploró la mejora de los efectos cancerígenos de los inhibidores de PARP no solo con respecto a la AML sino también con el cáncer de seno triple negativo. Los inhibidores de PARP han demostrado eficacia para un pequeño grupo de pacientes con senocáncer con mutaciones hereditarias en los genes BRCA, pero han fallado en la enfermedad triple negativa más agresiva ". Nuestros hallazgos sugieren que esta nueva combinación de medicamentos también ayudaría a pacientes con este tipo de cáncer de mama agresivo y otros tipos de cáncer, como el pulmón,cánceres de próstata y ovario ", dice el Dr. Rassool.
El Dr. Rassool y sus colegas de UMGCCC y UMSOM colaboraron con científicos en el Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center en Johns Hopkins y el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento. Stephen B. Baylin, MD, Virginia y DK Ludwig Profesor de Oncología y Medicina y asociadodirector de programas de investigación en el Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, es el coautor principal del estudio.
La investigación, que se basa en el trabajo anterior del Dr. Rassool y el Dr. Baylin, fue financiada por una serie de subvenciones, incluido el Premio inaugural Laura Ziskin de Stand Up To Cancer en Investigación Traslacional - una subvención de $ 250,000 otorgada a los dos investigadores en2012. Ziskin, una productora de cine de Hollywood que murió de cáncer de mama metastásico, fue cofundadora de Stand Up To Cancer, una iniciativa fundada en 2008 por nueve mujeres en la industria del entretenimiento para acelerar la investigación innovadora y ofrecer nuevos tratamientos a los pacientes con la misma rapidez.como sea posible.
Los inhibidores de PARP se usan principalmente para tratar tumores relacionados con defectos en los genes BRCA, pero pueden ser prometedores en otros cánceres cuando se combinan con otros medicamentos. Ciertos tipos de células cancerosas dependen en gran medida de PARP para reparar el daño del ADN. Si PARP está bloqueado, estoslas células mueren. Los inhibidores de PARP también hacen que la PARP quede atrapada en el ADN de las células cancerosas, un proceso que mejora mucho cuando se agrega un inhibidor de DMNT, dice el Dr. Rassool. Esto lleva a daños masivos en el ADN que no pueden repararse, y el cáncercélulas autodestruibles.
Los inhibidores de DNMT suprimen la metilación del ADN, lo que da como resultado una expresión génica que interfiere significativamente con el crecimiento de células cancerosas. Por lo general, no se combinan con inhibidores de PARP.
"La Dra. Rassool y sus colegas han identificado un nuevo y emocionante mecanismo para atacar el cáncer que en última instancia puede proporcionar una nueva opción para el tratamiento de pacientes con leucemia y otros tipos de cáncer", dice E. Albert Reece, MD, PhD, MBA, vicepresidente deasuntos médicos en la Universidad de Maryland y John Z. y Akiko K. Bowers Distinguido Profesor y decano de la UMSOM. "Estamos comprometidos con la investigación traslacional, y este es un excelente ejemplo de cómo podemos mover un importante descubrimiento científico en ellaboratorio en la clínica donde podría beneficiar a los pacientes ".
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Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Maryland / Facultad de medicina . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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