Un equipo de científicos de varias instituciones de todo el mundo, incluido el Baylor College of Medicine, descubrió que los síndromes neurológicos raros para los que no había causa pueden ser el resultado de variaciones en el gen ATAD3A. El estudio, que aparece enel American Journal of Human Genetics , arroja luz sobre las causas de estas enfermedades y abre la posibilidad de desarrollar mejores herramientas de diagnóstico y posibles tratamientos en el futuro.
"A través de esfuerzos de colaboración con otros equipos, identificamos un grupo de cinco individuos no relacionados con características neurológicas similares de origen desconocido. Tenían en común retraso global del desarrollo, bajo tono muscular y problemas visuales, neurológicos y cardíacos", dijo el co-primer autor, el Dr. Tamar Harel, quien era becario de genética en Baylor cuando estaba trabajando en este estudio y actualmente es genetista en el Centro Médico Hadassah en Israel.
Para identificar las causas genéticas del síndrome neurológico, los científicos comenzaron lo que llaman una "expedición de pesca".
"Secuenciamos los genes de cada uno de los pacientes y mediante un proceso de comparación y eliminación encontramos que los pacientes tenían en común la misma variante nueva en este gen ATAD3A, pero sus padres no. Esto indicaba que se trataba de un nuevomutación que había ocurrido en los niños. Comenzamos como una expedición de pesca pero luego encontramos este gen y decidimos estudiarlo más a fondo ", dijo Harel.
"El gen se volvió más y más interesante cuanto más trabajó Tamar en él", dijo el autor principal, el Dr. James Lupski, Profesor Cullen de Genética Molecular y Humana en Baylor. "Tamar pudo descubrir que algunos pacientes tenían mutaciones en una copiadel gen, y esto fue suficiente para causar la enfermedad, mientras que otros pacientes tuvieron que tener mutaciones en ambas copias del gen para contraer la enfermedad. También encontró familias con un solo error en el gen y otros en los que la enfermedad estaba asociada con unvariante de número de copia genómica "
Sin embargo, los estudios en humanos solo revelaron que las nuevas variantes en ATAD3A se asociaron con síndromes neurológicos, pero no que los causaron. Los científicos luego comenzaron una colaboración con el coautor Dr. Hugo Bellen, profesor y director del Programa enBiología del desarrollo e investigador del Instituto Médico Howard Hughes en Baylor, para combinar los estudios en humanos con estudios en Drosophila melanogaster, la mosca de laboratorio que ha sido ampliamente estudiada genéticamente. Drosophila puede servir como modelo experimental para determinar el efecto que tienen las variantes genéticas en unorganismo vivo porque la mayoría de los genes de la mosca se conservan en humanos, existen numerosas herramientas genéticas disponibles y podemos evaluar la función de los genes en los tejidos.
El coautor Dr. Wan Hee Yoon, becario postdoctoral en el laboratorio de Bellen, desarrolló un modelo de enfermedad ATAD3A sobre la marcha.
"Expresé la proteína normal de tipo salvaje en las neuronas motoras y los músculos de un grupo de moscas, y la proteína que transportaba la variante genética en los mismos tejidos en otras moscas. Encontramos que la expresión de la proteína variante causó una disminución dramática enel número de mitocondrias, así como un aumento en la mitofagia ", dijo Yoon.
Las mitocondrias son orgánulos celulares especiales cuya función es generar energía, o ATP, para que la célula realice sus funciones. Las mitocondrias también son esenciales para el metabolismo celular porque generan los componentes básicos necesarios para sintetizar proteínas y lípidos.
"La célula tiene una manera de mantener saludables sus mitocondrias. Una forma es la fusión y la fisión, que permite a las células regenerar las mitocondrias desgastadas o eliminar aquellas que no son funcionales al digerirlas y reutilizar sus componentes, un proceso llamado mitofagia".dijo Yoon. "La mitofagia es un proceso crítico no solo en las enfermedades neurológicas, sino también en otras enfermedades como el cáncer y otras enfermedades metabólicas".
Los científicos también observaron los fibroblastos de sus pacientes y compararon las mitocondrias en el control y en los fibroblastos enfermos y encontraron que aquellos en los fibroblastos enfermos estaban dentro de las vesículas digestivas, lo que refleja la mitofagia. La mitofagia en los fibroblastos de pacientes con variantes ATAD3A fue significativamente mayor queuno en fibroblastos de control.
"Los datos colectivos indican que las mutaciones en ATAD3A pueden causar un fenotipo aberrante en las mitocondrias y las moscas están realmente enfermas", dijo Yoon.
Al combinar los resultados de los estudios en humanos y en moscas, los científicos se sienten seguros de que pueden atribuir los síndromes neurológicos observados en sus pacientes, al menos en parte, a las variantes de mal funcionamiento del gen ATAD3A.
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Materiales proporcionados por Baylor College of Medicine . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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