Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte han encontrado una pista importante que puede explicar por qué algunas personas sufren daños relativamente pequeños por derrames cerebrales o ataques cardíacos a pesar de los bloqueos arteriales severos. La pista se encuentra en el gen Rabep2, poco entendido.
Los científicos han sabido que cuando una arteria está bloqueada, el daño a los tejidos aguas abajo a menudo es limitado porque estos tejidos continúan siendo nutridos por vasos especiales "colaterales" que conectan el tejido con otras arterias. Sin embargo, por razones que no han sidoentendido, el número y el tamaño de estos vasos colaterales, y por lo tanto la protección que brindan, puede variar mucho de un individuo a otro. Los científicos de la UNC ahora han implicado al gen Rabep2 como un importante contribuyente a esta variación en la formación de vasos colaterales.
en un artículo publicado en la revista carrera , un equipo de investigación dirigido por James Faber, PhD, profesor de biología celular y fisiología, descubrió que las variantes de este gen explican la mayoría de las diferencias en la vasculatura colateral entre los ratones de laboratorio. Faber dijo que dado que los humanos y los ratones son más de 90por ciento genéticamente similar, es probable que la versión humana de Rabep2 tenga una función comparable.
A través de una serie de experimentos, los investigadores reemplazaron una variante defectuosa del gen en una cepa de ratón con colaterales deficientes con una copia normal del gen, lo que resultó en la formación de vasos colaterales abundantes durante el desarrollo embrionario y una resistencia mucho mayor a la lesión tisular ymuerte celular cuando los ratones fueron sometidos a accidente cerebrovascular experimental como adultos.
Los científicos de UNC esperan que algún día los médicos puedan usar un análisis de sangre simple para detectar variantes de la forma humana del gen. Esto ayudaría a los médicos a medir rápidamente la extensión de los vasos colaterales en pacientes que sufren ataques cardíacos, derrames cerebrales,enfermedad arterial periférica y trastornos oclusivos en otros tejidos.
"El hecho de que los pacientes tengan garantías buenas o malas influye fuertemente en la gravedad de la lesión tisular después de una oclusión y afecta las decisiones de los médicos sobre cómo tratar a los pacientes o prescribir medidas preventivas", dijo Faber, quien también es miembro del Instituto del Corazón de McAllister yCurrículum en Neurobiología en UNC.
En principio, agregó Faber, los hallazgos también podrían ayudar a conducir a terapias que estimulen la formación de más vasos colaterales en personas sanas para reducir la gravedad de la lesión tisular en caso de un bloqueo arterial futuro, así como en personas que yatener oclusiones, lo que reduce el daño y mejora su recuperación.
El documento Stroke aparece nueve años después de que Faber y sus colegas observaron por primera vez que la extensión de la vasculatura colateral, y por lo tanto el daño después de la oclusión arterial, puede diferir mucho entre las diferentes cepas de ratones de laboratorio, aunque no haya diferencias en el restode los sistemas circulatorios eran evidentes.
Después de esta observación inicial, Faber planteó la hipótesis de que las diferencias genéticas podrían desencadenar estas amplias disparidades en la extensión de las garantías. Faber y sus colegas comenzaron una búsqueda tediosa y prolongada de los factores genéticos responsables. Se centraron en los vasos colaterales en el cerebro, que son más fácilesa imágenes que en otros tejidos, y realizó experimentos con miles de ratones. En 2014, el grupo había reducido la búsqueda a una pequeña región en el cromosoma 7 del ratón, cuyas variaciones explicaron casi todas las diferencias en el desarrollo colateral y la lesión tisularen los cerebros, extremidades posteriores y otros tejidos que examinaron.
En el nuevo estudio, los investigadores se propusieron identificar el gen particular en esta región que podría explicar las diferencias en el desarrollo de vasos colaterales. De los 28 genes codificadores de proteínas en la región, los científicos pudieron excluir 13, después de determinarque los ratones que carecían de cualquiera de esos genes no tenían más o menos colaterales.
De los 15 genes restantes bajo sospecha, Faber y sus colegas decidieron enfocarse en su principal sospechoso, Rabep2. Poco se sabía sobre este gen, pero los científicos habían encontrado previamente una variante Rabep2 en cepas de ratones con baja extensión colateral, mientras queLas cepas colaterales tenían la versión normal del gen. La variante difiere del gen normal en una sola "letra" de ADN, pero se predice que ese cambio, debido a su ubicación, perjudicará la función de la proteína resultante, dijo Faber..
Utilizando la nueva tecnología de edición de genes CRISPR, el equipo pudo probar el efecto de esta variante Rabep2. Reemplazaron la letra de ADN en Rabep2 normal que está presente en los genomas de ratones de alta colateral con la variante sospechosa. El resultado:los ratones formaron muchas menos colaterales durante el desarrollo y tuvieron un daño por accidente cerebrovascular mucho mayor cuando eran adultos. Y este cambio fue aún mayor cuando el gen se eliminó por completo.
Por el contrario, en ratones de la cepa colateral baja, reemplazar el gen variante con el gen normal indujo a los animales a desarrollar la vasculatura colateral abundante presente en la cepa colateral alta. Estos ratones beneficiosamente "editados" fueron mucho más resistentes adaño por accidente cerebrovascular.
"Básicamente tomamos ratones de una cepa que normalmente muestra un área muy grande de daño tisular después de una obstrucción arterial en el cerebro y, al editar ese gen, creamos ratones que experimentaron mucho menos daño después de la obstrucción en el mismositio ", dijo Faber.
No está del todo claro cómo influye la proteína Rabep2 en la formación de vasos colaterales en la vida temprana, pero se sabe que el gen desempeña un papel en el transporte y el reciclaje de las moléculas de señalización en las células. Faber y sus colegas pudieron encontrar evidencia que sugiereque la falta de proteína Rabep2 completamente funcional conduce a una señalización deficiente de un factor de crecimiento vascular importante, específicamente en las células que se convierten en vasos colaterales.
¿Por qué una deficiencia de Rabep2 afecta el desarrollo solo de vasos colaterales? Faber sospecha que esto se debe a que el resto de los componentes del sistema circulatorio arterias, capilares y venas son más importantes para la supervivencia, por lo que se han desarrollado redundancias extensas ensus vías de desarrollo.
"Un animal no puede tener vasos colaterales y aún así estar perfectamente sano", dijo. "Realmente no necesita esas colaterales hasta que tenga una oclusión arterial".
Faber y sus colegas ahora han comenzado estudios en pacientes con accidente cerebrovascular para evaluar la participación de variantes de Rabep2 y otros genes relacionados.
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Materiales proporcionado por Sistema de atención médica de la Universidad de Carolina del Norte . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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