Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de California en San Diego han identificado un mecanismo previamente desconocido que ayuda a fortalecer la estructura y las uniones estrechas entre las células epiteliales, un tipo celular básico que recubre varias cavidades y órganos del cuerpo en todo el cuerpo, formando una barrera protectoracontra toxinas, patógenos y desencadenantes inflamatorios. La violación de esta barrera puede provocar disfunción orgánica y desarrollo de tumores.
Los resultados, publicados en línea en la edición actual de eLife por el autor principal Pradipta Ghosh, MD, profesor en los departamentos de Medicina y Medicina Celular y Molecular de la Facultad de Medicina de la UC San Diego, y sus colegas, ayuda a aclarar por qué se ha demostrado repetidamente que el medicamento antidiabético ampliamente recetado Metformina no soloprotege la integridad epitelial frente a factores estresantes como inflamación, sepsis, hipoxia y microbios dañinos, pero también parece prevenir el cáncer.
Prácticamente todos los tipos de células poseen polaridad celular: la organización asimétrica de sus componentes y estructuras que les permite llevar a cabo funciones especializadas. En las células epiteliales, la polaridad determina cómo forman barreras. La pérdida de la polaridad epitelial afecta el desarrollo de los órganos yfuncionan y pueden iniciar cánceres.
La vía de polaridad de estrés, descubierta y descrita en 2006 y 2007, es una vía especializada movilizada solo durante períodos de estrés. Está orquestada por una proteína-quinasa llamada AMPK que protege la polaridad celular cuando las células epiteliales están bajo estrés energético y unactivador de AMPK llamado LBK1.
"Este último es un supresor de tumores de buena fe", dijo Ghosh. Las mutaciones en LBK1 se han relacionado con cánceres y pérdida de polaridad celular. Mientras que la cuestión de cómo exactamente la vía LKB1-AMPK con detección de energía mantiene la polaridad celular durante el estrés se mantuvodesconocido durante más de una década, se acumuló evidencia de que la metformina, un activador de la vía LKB1-AMPK y un tratamiento de primera línea para la diabetes tipo 2, tiene efectos beneficiosos sobre el revestimiento epitelial y puede potencialmente prevenir el cáncer.
La nueva investigación, dijo Ghosh, proporciona "ideas mecanicistas sobre la acción supresora de tumores de Metformina y la vía LKB1-AMPK en una resolución más alta". Específicamente, ella y sus colegas descubrieron que la vía de estrés-polaridad requiere un efector clave de AMPK- una proteína llamada GIV / Girdin.
En células epiteliales polarizadas cultivadas, los autores demostraron que AMPK y su activador Metformina ejercen gran parte de sus efectos beneficiosos a través de fosforilar GIV y dirigir GIV a las uniones estrechas de la capa epitelial. Sin dicha fosforilación y / o focalización, los efectos beneficiosos deAMPK, y su activador Metformina, se abolieron virtualmente y la barrera epitelial se volvió "permeable" y finalmente colapsó. Los mutantes de GIV encontrados en el cáncer de colon que abolieron específicamente la capacidad de AMPK para fosforilar GIV podrían desencadenar el crecimiento de células tumorales en matrigel 3D.
"En resumen, al identificar GIV / Girdin como una capa clave dentro de la vía de la polaridad del estrés, hemos despegado otra capa de la cebolla proverbial", dijo Ghosh. "En el proceso, hemos proporcionado nuevas ideas sobre el epitelio".protectoras y supresoras de tumores de uno de los medicamentos más recetados, la metformina, que puede inspirar una apariencia fresca y estudios mejor diseñados para evaluar completamente los beneficios de este medicamento relativamente barato ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Diego . Original escrito por Scott LaFee. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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