Después de que su cáncer cerebral se volvió resistente a la quimioterapia y luego a los tratamientos dirigidos, los médicos de Lisa Rosendahl, de 26 años, le dieron solo unos pocos meses de vida. Ahora, un artículo publicado el 17 de enero en la revista eLife describe una nueva combinación de medicamentos que ha estabilizado la enfermedad de Rosendahl y ha aumentado tanto la cantidad como la calidad de su vida: la adición del medicamento contra la malaria cloroquina a su tratamiento detuvo un proceso esencial que las células cancerosas de Rosendahl habían estado usando para resistir la terapia, resensibilizando su cáncer al tratamiento dirigido que anteriormente había dejado de funcionar. Junto con Rosendahl, otros dos pacientes con cáncer cerebral fueron tratados con la combinación y ambos mostraron una mejora similar y dramática.
"Cuando tenía 21 años encontraron una gran masa en mi cerebro y me lo resecaron de inmediato. Lo probaron para detectar cáncer y resultó positivo", dice Lisa.
"Lisa es una joven adulta con muchas ganas de vivir. Pero era un glioblastoma agresivo de alto riesgo y para cuando comenzamos este trabajo, ya lo había intentado todo. Para esa población, las tasas de supervivencia son pésimas.Milagrosamente, ella respondió a esta combinación. Cuatro semanas después, podía ponerse de pie y había mejorado el uso de sus brazos, piernas y manos ", dice el primer autor del estudio, Jean Mulcahy-Levy, MD, investigador del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado yoncólogo pediátrico en Children's Hospital Colorado.
La ciencia detrás del uso innovador y fuera de etiqueta de este medicamento contra la malaria, la cloroquina, se construyó en gran parte en el laboratorio de Andrew Thorburn, PhD, subdirector del CU Cancer Center, donde Mulcahy-Levy trabajó como becario postdoctoral, comenzando en 2009. El laboratorio de Thorburn estudia un proceso celular llamado autofagia. Del griego "comerse uno mismo", la autofagia es un proceso de reciclaje celular en el cual los orgánulos celulares llamados autofagosomas encapsulan material adicional o peligroso y lo transportan a los lisosomas de la célula para su eliminación.De hecho, la primera descripción de la autofagia ganó el Premio Nobel de Medicina o Fisiología 2016 por su descubridor, Yoshinori Ohsumi.
Al igual que desgarrar un kit de Lego, la autofagia descompone los componentes celulares innecesarios en bloques de construcción de energía o proteínas para su uso en tiempos de supervivencia de baja energía o para mantenerse a salvo de venenos y patógenos entre otros usos. Desafortunadamente, algunos tipos de cáncer usan la autofagia paramantenerse a salvo de los tratamientos.
"Mis estudios de laboratorio iniciales fueron un poco decepcionantes. No parecía que hubiera un gran efecto de la inhibición de la autofagia en los tumores cerebrales pediátricos. Pero luego descubrimos que no hubo ningún efecto en todos los ámbitos: había subconjuntos detumores en los cuales la inhibición fue altamente efectiva ", dice Mulcahy-Levy.
El trabajo de Mulcahy-Levy con Thorburn entre otros mostró que los cánceres con mutaciones en el gen BRAF, y específicamente aquellos con una mutación llamada BRAFV600E, eran especialmente dependientes de la autofagia. Además del melanoma, en el que esta mutación se describió por primera vez, los glioblastomas epitelioides son especialmente propensos a portar la mutación BRAFV600E.
Con esta nueva comprensión, Mulcahy-Levy se convirtió en un vínculo esencial entre el laboratorio de ciencias básicas de Thorburn y la práctica clínica del oncólogo, Nicholas Foreman, MD, investigador del Centro de Cáncer CU y creador de la neuro-oncología pediátrica en Children's Hospital Colorado, que habíaestado supervisando el cuidado de Lisa.
Después de muchas cirugías, tratamientos de radiación y quimioterapia, Lisa comenzó el medicamento vermurafenib, que se desarrolló originalmente para tratar el melanoma BRAF + y ahora se está probando en tumores cerebrales pediátricos. La experiencia de Lisa con el medicamento era típica de pacientes con cáncer BRAF +tratado con inhibidores de BRAF como vemurafenib: después de un período de control, el cáncer desarrolla mecanismos genéticos adicionales para impulsar su crecimiento y supervivencia y puede progresar más allá del fármaco inicial.
En ese punto, una estrategia prometedora es predecir y / o probar nuevas dependencias genéticas y luego tratar cualquier dependencia nueva con otra terapia dirigida. Por ejemplo, muchos cánceres BRAF + tratados con inhibidores BRAF desarrollan cambios KRAS, NRAS, EGFR o PTENque impulsan su resistencia, y existen tratamientos dirigidos a muchas de estas "vías de escape". Sin embargo, algunos cánceres desarrollan múltiples mecanismos de resistencia y otros evolucionan tan rápido que puede ser difícil adelantarse a estos cambios con el siguiente tratamiento correcto.
"Es como la historia del niño que mete el dedo en la presa", dice Mulcahy-Levy. "Eventualmente no puedes tapar todos los agujeros".
En lugar de este genético whack-a-mole, el grupo eligió explorar mecanismos celulares fuera de lo que puede ser una secuencia interminable de nuevas mutaciones.
"La experiencia preclínica y clínica muestra invariablemente que las células tumorales evolucionan rápidamente en torno a la inhibición de las rutas de la quinasa mutada, como la ruta BRAF dirigida aquí", escribe el documento. "Sin embargo, en base a nuestros resultados, planteamos la hipótesis de que al enfocarproceso celular diferente, es decir, autofagia, de la que dependen estas mismas células tumorales, puede ser factible superar dicha resistencia y así restablecer un control tumoral efectivo ".
En otras palabras, sabiendo que el tumor de Lisa Rosendahl fue positivo para la mutación BRAFV600E, y que esto marcó el tumor como especialmente dependiente de la autofagia, y también sabiendo que las opciones tradicionales e incluso los ensayos clínicos eran inexistentes, el grupo trabajó con Rosendahl ysu padre, Greg, para agregar el medicamento cloroquina que inhibe la autofagia a su tratamiento.
"En septiembre de 2015, las drogas dirigidas anteriormente ya no funcionaban", dice Greg Rosendahl. "Los médicos le dieron a Lisa menos de 12 meses de vida. Llevamos a todos nuestros primos a Alaska para un viaje final.se les ocurrió esta nueva combinación, incluida la cloroquina "
Vemurafenib había empujado inicialmente el cáncer de Lisa más allá del punto de inflexión de la supervivencia. Luego, el cáncer había aprendido a usar la autofagia para retirarse del borde. Ahora con la autofagia de cloroquina nixing, vemurafenib comenzó a funcionar nuevamente
"Mi cáncer se hizo más pequeño, lo cual es asombroso para mí", dice Lisa.
"Hemos tratado a tres pacientes con la combinación y los tres han tenido un beneficio clínico. Es realmente emocionante, a veces no se ve ese tipo de respuesta con un tratamiento experimental. Además de Lisa, otro paciente estaba en tratamientocombinación de dos años y medio. Ella está en la universidad, sobresaliendo y creciendo hasta convertirse en una maravillosa joven adulta, lo que no hubiera sucedido si no la hubiéramos incluido en esta combinación ", dice Mulcahy-Levy.
Lisa compró recientemente una nueva silla de ruedas para poder pasar más tiempo en el centro comercial. También solicitó una calcomanía para discapacitados para que le sea más fácil visitar un parque cercano con camiones de comida. "Ella quiere salir y hacer más"Ella sigue teniendo lo que siente que es una buena calidad de vida", dice Mulcahy-Levy.
La investigación que acompaña estos resultados en pacientes implica que la adición de la inhibición de la autofagia a los tratamientos dirigidos puede tener beneficios más allá del glioblastoma y más allá de solo los cánceres BRAF +. Debido a que la cloroquina ya ha obtenido la aprobación de la FDA como un tratamiento seguro y efectivo y económico para la malaria, elel artículo señala que debería ser posible "evaluar rápidamente" la efectividad de agregar inhibición de autofagia a una muestra más grande de BRAF + glioblastoma y otros pacientes con tumor cerebral, y también posiblemente expandir este tratamiento a otras mutaciones probables y sitios de enfermedad.
Como muestran los primeros estudios de Mulcahy-Levy, muchos cánceres no dependen de la autofagia. Pero al mismo tiempo, muchos sí. Debido a que ya existe un medicamento seguro y simple para inhibir la autofagia, el tiempo entre el descubrimiento de un cáncer dependiente de autofagia y ella capacidad de agregar cloroquina que inhibe la autofagia a un régimen de tratamiento contra este cáncer puede ser corta.
"Realmente me gusta poder adaptar la terapia al paciente", dice Mulcahy-Levy. "Me gusta decir: 'Creo que esto va a ser realmente importante para usted' y no necesariamente usar el mismo tratamiento con otropaciente cuyo cáncer es impulsado por diferentes alteraciones genéticas. Esta es la definición de atención centrada en el paciente: el diseño de la terapia basada en la información de ese paciente individual. No es solo el glioblastoma, sino una cierta mutación y no solo la mutación sino un cierto patrón detratamientos y resistencia ".
"Me hace sentir realmente afortunada de ser pionera en este tratamiento", dice Lisa Rosendahl. "Espero que ayude y espero que ayude a las personas en el futuro. Quiero que ayude".
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Materiales proporcionados por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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