El uso de anticuerpos para tratar enfermedades ha sido una de las grandes historias de éxito de la medicina de principios del siglo XXI. Ya cinco de los diez productos farmacéuticos más vendidos en los Estados Unidos son productos de anticuerpos. Pero los anticuerpos son proteínas grandes y complejas que pueden ser costosasfabricar. Ahora, un equipo dirigido por científicos de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania demuestra en un modelo animal una nueva forma de producir anticuerpos terapéuticos más seguros y rentables. La técnica implica la inyección de ARN mensajero ARNm, las moléculas "modelo" que las células utilizan para fabricar proteínas.Las moléculas de ARNm son absorbidas por las células del cuerpo, que luego se convierten en fábricas para producir las proteínas terapéuticas, en este caso, proteínas de anticuerpos, codificadas por los ARNm.
Estos ARNm se modifican para que puedan ingresar fácilmente a las células y no activar moléculas inflamatorias que conducen a eventos adversos. Los investigadores han demostrado previamente que pueden usar este método para producir hormonas y otras proteínas en animales de laboratorio. En el nuevo estudio, informado en Comunicaciones de la naturaleza , el equipo dirigido por Penn demostró que el método de ARNm se puede usar para producir proteínas de anticuerpos, lo suficiente para conferir una protección similar a la de una vacuna contra el VIH con una dosis pequeña, en ratones.
"Demostramos que se puede administrar 1/40 de la dosis de ARNm en comparación con la proteína del anticuerpo en sí, y proteger completamente a los ratones de la infección por VIH cuando están expuestos al virus", dijo el autor principal Drew Weissman, MD, PhD, aprofesor de Enfermedades Infecciosas. "Los ensayos clínicos de este anticuerpo anti-VIH ya están en marcha, pero creemos que nuestro enfoque de ARNm podría, en principio, ser una alternativa muy eficaz a esta y otras terapias con anticuerpos".
La idea básica de inyectar ARNm en pacientes para producir proteínas terapéuticas en sus células ha existido durante mucho tiempo, pero el ARNm ordinario no funciona bien para esta aplicación. Después de inyectar ARNm estándar, las enzimas y el sistema inmunológico tienden atratarlo como un virus invasor y producir proteínas inflamatorias y respuestas que podrían enfermar a los pacientes junto con otros eventos adversos.
Sin embargo, en una serie de artículos que comenzaron en 2005, Weissman, la co-desarrolladora Katalin Karikó, PhD, ahora profesora asociada adjunta de neurocirugía y vicepresidenta de BioNTech RNA Pharmaceuticals, y sus colegas informaron que los ARNm ordinarios podrían modificarse de manera relativamente sencillade manera que no activen las vías inflamatorias y puedan producir de manera eficiente grandes cantidades de proteína durante un período prolongado de tiempo. Este equipo, junto con el autor principal Norbert Pardi, PhD, investigador asociado postdoctoral en el laboratorio Weissman, y Michael Hogan, unestudiante predoctoral en Penn, publicó recientemente el uso de ARNm modificado con nucleósidos complejado con nanopartículas lipídicas como vacuna para el Zika en la revista Nature.
La producción de proteínas terapéuticas a través de ARNm dentro de las propias células de un paciente puede ser más segura, en muchos casos, que la producción de proteínas en una instalación biotecnológica. "La fabricación biotecnológica requiere una línea celular y una purificación extensa que pueda agregar o plegar incorrectamente la proteína,resultando en una respuesta inmune no deseada contra la proteína u otros eventos adversos ", dijo Weissman.
En el estudio actual, los investigadores demostraron el potencial terapéutico de los ARNm modificados que codifican el anticuerpo anti-VIH VRC01.
La mayoría de los anticuerpos producidos en respuesta a la infección por VIH son ineficaces para detener el virus en constante cambio. Por el contrario, el VRC01, aislado por primera vez de un voluntario humano VIH positivo, alcanza un objetivo bien conservado en múltiples cepas de VIH y, por lo tanto, neutraliza alrededor de90 por ciento de las cepas de VIH. Otros investigadores están desarrollando VRC01 como una posible terapia para las personas que ya tienen la infección por el VIH o como una vacuna pasiva para proteger a las personas no infectadas. Sin embargo, el alto costo probable de la terapia con anticuerpos de VRC01 podría representar un obstáculo para suuso extendido.
Weissman, Pardi y sus colegas demostraron que una sola inyección de los ARNm que codifican el anticuerpo monoclonal VRC01 condujo a una producción sólida de la proteína del anticuerpo resultante en el hígado de los ratones en 24 horas. Una pequeña inyección semanal fue suficiente para mantener niveles altosNiveles de anticuerpos VRC01 en la circulación.
Lo más importante es que los científicos demostraron que una sola inyección de 30 o 15 microgramos de ARNm de VRC01 era suficiente para proteger a los ratones, que habían sido diseñados para ser infectables por el VIH, de la exposición intravenosa a dos cepas de referencia del VIH.
A modo de comparación, el equipo demostró que cuando inyectaban directamente anticuerpos VRC01 en los mismos ratones, se necesitaban 600 microgramos para proporcionar el mismo nivel de protección contra el VIH.
"Esta es la primera demostración de prueba principal de ARNm en un papel verdaderamente terapéutico y como reemplazo de anticuerpos", dijo Weissman.
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Materiales proporcionados por Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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