Investigadores de la Universidad de Princeton y el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental han descubierto cómo una proteína de la mosca de la fruta se une y regula dos tipos diferentes de secuencia diana de ARN. El estudio, que se publicará el 4 de abril en la revista Informes de celda puede ayudar a explicar cómo diversas proteínas de unión a ARN, muchas de las cuales están implicadas en el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas, realizan tantas funciones diferentes en la célula.
Existen cientos de proteínas de unión a ARN en el genoma humano que juntas regulan el procesamiento, la renovación y la localización de los miles de moléculas de ARN expresadas en las células. Estas proteínas también controlan la traducción de ARN a proteínas. Las proteínas de unión a ARN soncrucial para mantener la función celular normal, y los defectos en esta familia de proteínas pueden conducir a la enfermedad. Por ejemplo, las proteínas de unión al ARN se sobreexpresan en muchos cánceres humanos, y las mutaciones en algunas de estas proteínas se han relacionado con trastornos neurológicos y neurodegenerativos comoesclerosis lateral amiotrófica. "Comprender las propiedades fundamentales de esta clase de proteínas es muy relevante", dijo Elizabeth Gavis, profesora de ciencias biológicas Damon B. Pfeiffer y profesora de biología molecular.
Gavis y sus colegas están particularmente interesados en una proteína llamada Glorund Glo, un tipo de proteína de unión a ARN que realiza varias funciones en el desarrollo de la mosca de la fruta. Esta proteína se identificó originalmente debido a su capacidad para reprimir la traducción de una molécula de ARNllamados nanos a proteínas en huevos de mosca. Al unirse a una estructura del tallo formada por nucleótidos de uracilo y adenina en el ARN de nanos, Glo previene la producción de proteína de Nanos en la parte frontal del embrión, un paso que permite que la cabeza de la mosca se forme correctamente.
Sin embargo, al igual que muchas otras proteínas de unión a ARN, Glo es multifuncional. Regula varios otros pasos en el desarrollo de la mosca, aparentemente uniéndose a ARN distintos de los nanos. Las contrapartes mamíferas de Glo, conocidas como ribonucleoproteína nuclear heterogénea hnRNP F /Las proteínas H, se unen a los ARN que contienen tramos de nucleótidos de guanina conocidos como tractos G y, en lugar de reprimir la traducción, las proteínas HnRNP F / H de mamíferos regulan procesos como el empalme de ARN, en el que los ARN se reorganizan para producir versiones alternativas de las proteínas quecodificar.
Para comprender cómo Glo podría unirse a diversos ARN y regularlos de diferentes maneras, Gavis y el estudiante graduado Joel Tamayo colaboraron con Traci Tanaka Hall y Takamasa Teramoto del Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental para generar estructuras cristalográficas de rayos X de los tresDominios de unión a ARN. Como se esperaba, los tres dominios eran casi idénticos a los dominios correspondientes de las proteínas hnRNP F / H de mamíferos. Retenían, por ejemplo, los residuos de aminoácidos que se unen al ARN del tracto G, y los investigadores confirmaron que,Al igual que sus contrapartes de mamíferos, cada dominio de unión a ARN de Glo puede unirse a este tipo de secuencia de ARN.
Sin embargo, los investigadores también vieron algo nuevo. "Cuando observamos las estructuras, nos dimos cuenta de que también había algunos aminoácidos básicos que se proyectaban desde una parte diferente de los dominios de unión al ARN que podrían estar involucrados en el contacto con el ARN".Gavis explicó.
Los investigadores encontraron que estos aminoácidos básicos median la unión a estructuras madre de uracilo-adenina UA como la que se encuentra en el ARN nanos. Por lo tanto, cada uno de los dominios de unión al ARN de Glo contiene dos superficies de unión distintas que interactúan con diferentes tipos de ARN objetivo"Si bien ha habido ejemplos anteriores de proteínas de unión a ARN que llevan más de un dominio de unión, cada uno con una especificidad diferente, este representa el primer ejemplo de un solo dominio que alberga dos especificidades diferentes", dijo Howard Lipshitz, profesor degenética molecular en la Universidad de Toronto que no participó en el estudio.
Para investigar cuál de los dos modos de unión al ARN de Glo era necesario para sus diferentes funciones en las moscas, Gavis y sus colegas generaron insectos que portaban versiones mutantes de la proteína de unión al ARN. La capacidad de Glo para reprimir la traducción nanos durante el desarrollo del huevo requirió ambas proteínasModos de unión a ARN. Los investigadores descubrieron que, además de unir el tallo UA en el ARN nano, Glo también reconoció una secuencia cercana del tracto G. Pero la capacidad de Glo para regular otros ARN en diferentes etapas de desarrollo solo dependía de la capacidad de la proteína paraatar los tractos G
"Creemos que el modo de unión puede correlacionarse con la actividad de Glo hacia un ARN particular", dijo Gavis. "Si se une a un tracto G, Glo podría promover el empalme de ARN. Si se une simultáneamente a un tracto G yun tallo UA, Glo actúa como un represor traslacional "
Los dominios de unión a ARN de las proteínas hnRNP F / H de mamíferos probablemente tienen una capacidad similar para unir dos tipos diferentes de ARN, lo que les permite regular diversos ARN objetivo dentro de la célula ". Este documento representa un avance emocionante en un campo que tiene"Cada vez más importante con el descubrimiento de que los defectos en las proteínas de unión al ARN contribuyen a enfermedades humanas como trastornos metabólicos, cáncer y neurodegeneración", dijo Lipshitz. "Dado que estas proteínas se conservan evolutivamente de las moscas de la fruta a los humanos, los experimentos de este tipo nos dicen quemucho sobre cómo sus versiones humanas normalmente funcionan o pueden salir mal "
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Materiales proporcionados por Universidad de Princeton . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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