Un equipo de químicos en la Universidad de Nagoya ha desarrollado un nuevo sistema catalítico que permite una síntesis altamente estereoselectiva de derivados de aminoácidos. Un ligero cambio estructural en este catalizador orgánico derivado de aminoácidos conduce a una inversión precisa de la estereoquímica. Se espera que esta estrategia se conviertaUna herramienta poderosa para sintetizar varias moléculas que contienen múltiples estereocentros en alta selectividad y eficiencia.
Investigadores de la Universidad de Nagoya informaron en Nature Communications sobre el desarrollo de un catalizador orgánico organocatalizador que desencadena una adición altamente estereoselectiva de 1,6 de azlactonas nucleófilo a un compuesto de δ-aril dienil carbonilo electrófilo para generarderivados de aminoácidos con altos rendimientos. El aducto 1,6 generado contiene dos estereocentros de carbono, y un ligero cambio estructural en el organocatalizador conduce a la inversión de la estereoquímica en un solo estereocentro para formar un diastereómero en alta selectividad. El grupo comenzó esta investigación en2012 y por casualidad encontraron esta inversión de la estereoquímica al seleccionar varios aminoácidos, que se incorporan en su exclusivo catalizador de iminofosforano.
Muchas moléculas con usos farmacéuticos contienen estereocentros centros quirales, donde un átomo tiene tres o más átomos diferentes o grupos funcionales unidos y el desarrollo de reacciones estereoselectivas eficientes para sintetizar un estereoisómero particular isómeros que difieren en el tridimensionallas orientaciones de sus átomos en el espacio tienen una gran demanda. Esto se debe a que cada estereoisómero generalmente tiene características diferentes y se requiere un control preciso para obtener el estereoisómero deseado en forma pura.
Al conectar átomos de carbono que tienen tres grupos funcionales diferentes unidos a ellos, esto puede resultar en una serie de estereoisómeros, donde los grupos funcionales están orientados de manera diferente en el espacio.
Los enantiómeros son un tipo de estereoisómero, en el que contienen uno o más estereocentros y son imágenes especulares entre sí. Hasta ahora, se han desarrollado numerosas reacciones asimétricas para generar centros quirales de alta eficiencia. Por otro lado, los diastereómeros son estereoisómerosde un compuesto que tiene diferentes configuraciones en uno o más estereocentros y no son imágenes especulares entre sí.
Al conectar un par de moléculas de carbono que tienen cada una 2 manos diferentes, se pueden conectar en una variedad de combinaciones, y se pueden sintetizar 4 estereoisómeros diferentes en teoría. Estos estereoisómeros son una serie de enantiómeros y diastereómeros dependiendo de la relación conentre sí imagen espejo o no. Los métodos convencionales para sintetizar diastereómeros han requerido un catalizador específico para cada isómero. En la mayoría de los casos, se necesita un sistema catalítico completamente nuevo para obtener específicamente uno de los estereoisómeros.
Cuando 2 moléculas que se conectan tienen 4 manos diferentes, la situación se vuelve más complicada y potencialmente conduce a 16 24 tipos de estereoisómeros. Dado que la reacción ahora puede ocurrir en diferentes posiciones, la posible generación de regioisómeros isómeros posicionalestambién surge. Para hacer un estereoisómero específico regioisómero, enantiómero o diastereómero, se debe establecer un sistema de reacción para que los materiales de partida reaccionen en un sitio específico y en una orientación específica, es decir, para que las moléculas se posicionen paratomarse de las manos de una manera particular.
En un nuevo protocolo desarrollado por el grupo del profesor Takashi Ooi en el Instituto de Biomoléculas Transformativas ITbM de la Universidad de Nagoya, han desarrollado catalizadores de iminofosforano que pueden generar estereoisómeros específicos de alto rendimiento y selectividad. Además, un ligero cambio en elLa estructura organocatalizadora conduce a la inversión precisa de un solo estereocentro para generar un diastereómero, lo que permite el acceso a un diastereómero particular de interés en forma pura.
"Estaba realmente emocionado en el momento en que vi la inversión en estereoquímica al cambiar el organocatalizador", dice Ken Yoshioka, un estudiante graduado en el grupo de investigación del profesor Ooi que realizó principalmente los experimentos. "Inicialmente, estábamos tratando de ampliar el alcance denuestro sistema catalítico a nuevos sustratos, por lo que este fue también el momento en que pensé que era más que una reacción estereoselectiva ordinaria ".
El catalizador de iminofosforano se deriva de aminoácidos, y un cambio en la estructura de aminoácidos puede ajustar las propiedades del catalizador. En este caso, un ligero cambio en la posición de los grupos metilo en el catalizador condujo al diastereómero del1,6-aducto.
"Desde que comencé esta investigación hace 5 años, tardé unos 3 años en encontrar las condiciones óptimas de reacción después de encontrar la reacción de inversión estereoquímica", continúa Yoshioka. "Un problema principal fue la reproducibilidad de esta reacción, ya que las selectividades variaron encada reacción. Había repetido la reacción una y otra vez para ver qué estaba pasando "
"Estábamos realmente confundidos por estos resultados variables e inicialmente asumimos que la presencia de agua estaba jugando un papel en el estado de transición y estaba afectando la selectividad de esta reacción", dice Daisuke Uraguchi, profesor asociado en la Universidad de Nagoya. CompletoLa eliminación del agua es difícil en los organocatalizadores, ya que pueden formar enlaces de hidrógeno con las moléculas de agua.
"Después de varios estudios de optimización, pudimos encontrar que bajar la temperatura a -30 ° C fue la clave para controlar la selectividad de esta reacción de adición de 1,6", dice Yoshioka. "Esto tardó un tiempo en descubrir, y nos sentimos aliviados de poder generar resultados confiables. También pudimos sintetizar estereospecíficamente derivados de prolina funcionalizados de manera diversa mediante reacciones posteriores de los aductos 1,6 ".
"Luego realizamos estudios experimentales y computacionales para encontrar una justificación para esta inversión estereoquímica única", explica Uraguchi. "Los organocatalizadores que conducen a diferentes diastereómeros comparten el mismo núcleo y estábamos interesados en descubrir cómo la posición del metilogrupos en el catalizador afecta la diastereoselectividad de esta reacción "
Análisis por cristalografía de rayos X y estudios de DFT teoría funcional de la densidad revelaron que la forma del catalizador tiene un papel importante en el posicionamiento de los sustratos para reaccionar entre sí ". Aunque los grupos metilo parecen estar en el exterior de"el catalizador, en realidad tienen una gran influencia en mantener los sustratos en su lugar para reaccionar en una cara en particular", describe Uraguchi. "Pudimos demostrar que una pequeña diferencia en la estructura del catalizador cambia el estado de transición y conduce a un cambioen diastereoselectividad.
Diastereodivergence hacer diastereómeros a partir de un conjunto común de sustratos ha sido un tema desafiante, pero el grupo logró desarrollar una nueva estrategia para la inversión de la estereoquímica por su sistema de reacción único ". La clave del éxito de este trabajo fuesiga desafiando temas difíciles y cuestionando cualquier pequeña observación ", dice Uraguchi." Ken Yoshioka trabajó muy duro en este proyecto, y creo que si no fuera por él, no habríamos llegado tan lejos ".
"Había estado trabajando en este proyecto a lo largo de mis estudios de posgrado y creo que mi persistencia valió la pena", dice Yoshioka. "Aunque hubo momentos en los que no estábamos seguros de lo que estaba sucediendo en la reacción, verificamos cadafactor uno por uno y fue un gran sentimiento de satisfacción encontrar el origen de la estereoselectividad ".
"Nos complace lograr una divergencia diastereodor en reacciones de adición 1,6 con altos niveles de estereocontrol, y prevemos que esta estrategia diastereodivergente avanzará en el campo de la síntesis asimétrica", dicen Uraguchi y Takashi Ooi, profesor de la Universidad de Nagoya, quiendirigió este estudio. "Esperamos continuar produciendo catalizadores únicos que contribuyan a la fabricación de moléculas complejas, que tendrán usos potenciales en las industrias farmacéutica y agroquímica", dice Ooi.
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Materiales proporcionado por Instituto de Bio-Moléculas Transformativas WPI-ITbM, Universidad de Nagoya . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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