El trastorno de Tourette también conocido como síndrome de Tourette afecta a una de cada cien personas en todo el mundo con síntomas potencialmente incapacitantes que incluyen tics involuntarios motores y vocales. Sin embargo, hasta ahora los investigadores no han podido determinar la causa del trastorno, y los tratamientos hansolo efectividad limitada, en parte porque la genética subyacente al trastorno ha permanecido en gran medida un misterio.
Ahora, como se informó en línea el 3 de mayo de 2017 en neurona , un consorcio de investigadores de primer nivel, liderado por científicos de la Universidad de California en San Francisco, la Universidad de Rutgers, el Hospital General de Massachusetts, la Universidad de Florida y la Facultad de Medicina de Yale, ha hecho un avance significativo al identificar el primer "estudio de alta confianza"gen de riesgo para el trastorno de Tourette, así como otros tres genes de riesgo probable. Estos hallazgos son un paso adelante en la comprensión de la biología del trastorno, dijeron los autores, lo que ayudará en la búsqueda de mejores tratamientos".
"En la clínica, he visto una y otra vez la frustración que experimentan los pacientes y sus familias debido a nuestra falta de comprensión y las limitaciones de nuestros tratamientos actuales. Pero ahora hemos dado un gran paso inicial para cambiar esta realidad, graciasa las nuevas tecnologías genómicas y a una exitosa colaboración a largo plazo entre médicos y genetistas ", dijo Matthew State, MD, PhD, Profesor Distinguido de la Familia Oberndorf y presidente del Departamento de Psiquiatría de la UCSF y un coautor principal del nuevo artículo.
Estudiar variantes raras para iluminar la biología de la enfermedad
Para su nuevo artículo, los investigadores utilizaron un enfoque que State y sus colegas han sido pioneros en los estudios de la base genética de los trastornos del espectro autista, y que ha llevado a importantes descubrimientos en ese campo durante los últimos cinco años.
Como en esta investigación anterior, los científicos involucrados en el neurona el estudio comparó las regiones codificadoras de proteínas de los genomas de los niños con trastorno de Tourette con los genomas de sus padres para identificar los llamados de novo variantes: mutaciones genéticas raras que no se heredan de los padres, sino que ocurren espontáneamente en la concepción. Las variantes de novo a menudo tienen efectos biológicos más fuertes que las variantes heredadas que se transmiten de generación en generación, dijo Jeremy Willsey, PhD, profesor asistente de psiquiatríaen UCSF y coautor principal del nuevo artículo.
"Estudiamos de novo variantes aunque son raras porque generalmente tienen efectos más extremos que las mutaciones hereditarias y pueden proporcionarnos mucha información sobre las causas subyacentes de una enfermedad ", dijo Willsey." Esto también se traduce en el desarrollo de terapias: si estas variantes aumentan considerablementeriesgo del niño del trastorno de Tourette, esperaríamos que comprender estos cambios podría conducir a tratamientos muy eficaces para el trastorno "
El equipo analizó datos genómicos de 311 "tríos", niños con trastorno de Tourette y sus padres, la mayoría de los cuales no se vieron afectados por el trastorno, recopilados por el grupo Tourette International Collaborative Genetics TIC Genetics, y encontraron pruebas sólidas de que de novo las variantes pueden jugar un papel importante en el desencadenamiento del trastorno. Para estar seguros de lo que estaban viendo, el equipo realizó un estudio de replicación en 173 tríos del Consorcio Internacional de Genética de la Asociación de América de Tourette TAAICG y encontró los mismos resultados.
Extrapolando del número de de novo variantes que observaron en estos conjuntos de datos relativamente pequeños, los investigadores pudieron estimar que es probable que aproximadamente el 12 por ciento de los casos de trastorno de Tourette involucren de novo variantes, y que estas variantes probablemente afectan a unos 400 genes de riesgo clave diferentes.
Cuatro genes expresados en el cerebro son probables factores de riesgo del trastorno de Tourette
Para obtener suficiente poder estadístico para identificar genes específicos en los cuales de novo las variantes interrumpen la función y contribuyen al riesgo de trastorno de Tourette, los investigadores combinaron los datos genéticos de las cohortes TIC Genetics y TSAICG, un esfuerzo complejo dirigido por State, Willsey y su equipo en la UCSF. El conjunto de datos resultante permitió a los investigadoresconcentrarse en cuatro genes expresados en el cerebro en los que de novo las variantes se asociaron significativamente con el trastorno.
Este análisis identificó variantes del gen WWC1, también llamado KIBRA por "proteína expresada por KIdney y BRAin, que está involucrada en el desarrollo del cerebro, la memoria y la respuesta del cerebro al estrógeno de la hormona, por tener un mayormás del 90 por ciento de probabilidad de contribuir al trastorno de Tourette. Otros tres genes fueron señalados por tener al menos un 70 por ciento de probabilidad de contribuir al trastorno. De estos, dos, FN1 y CELSR3, también están involucrados en el desarrollo del cerebro.El tercer gen de riesgo probable, llamado NIPBL o Delangin, está involucrado en la regulación de la expresión génica en el cerebro, y previamente se ha asociado con el trastorno del desarrollo, síndrome de Cornelia de Lange, así como con ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo y atención.trastorno de déficit / hiperactividad en humanos.
Los autores anticipan que futuros estudios de de novo las variantes en un mayor número de familias afectadas por el trastorno de Tourette darán lugar a docenas de pistas genéticas más prometedoras, tal como State y sus colegas han podido generar para los trastornos del espectro autista: esos hallazgos están generando una explosión en la investigación sobre la biología del autismoeso no era posible antes de la identificación de estas pistas moleculares.
"Ahora hemos hecho en el trastorno de Tourette lo que comenzamos hace cinco años en los trastornos del espectro autista. Estos hallazgos muestran que el trastorno de Tourette tiene el mismo camino hacia adelante, lo que significa que hay un futuro muy brillante para comprender la genética del trastorno", dijoState, quien también es director del Instituto y Hospital Psiquiátrico Langley Porter de la UCSF y miembro del Comité Directivo del Instituto de Neurociencias Weill de la UCSF. "El primer estudio que hice como genetista fue sobre el trastorno de Tourette, así que este ha sidouna odisea de 20 años, y es profundamente gratificante ver que este esfuerzo a largo plazo en múltiples sitios y países conduzca a un progreso real ".
estrecha colaboración entre genetistas, médicos hicieron posible el estudio
El nuevo estudio representa un esfuerzo de colaboración entre los dos consorcios internacionales de genética del trastorno de Tourette: TIC Genetics, fundada por State y Jay Tischfield, PhD, de Rutgers, y ahora dirigida por State, Tischfield y Gary Heiman, PhD, también en Rutgers;y el TSAICG, dirigido por Jeremiah Scharf, MD, PhD, del Hospital General de Massachusetts y Carol Mathews, MD, de la Universidad de Florida. Tischfield, Heiman, Scharf y Mathews son todos los autores principales del nuevo artículo.
"El éxito de este proyecto y la identificación de una mayor carga de variantes raras en el trastorno de Tourette refuerza la importancia de la ciencia colaborativa y el intercambio abierto de datos, a lo que ambos consorcios están fuertemente comprometidos", escribieron Scharf y Matthews en un correo electrónico.
El estudio también dependía de una estrecha colaboración entre los investigadores genéticos y los médicos que trabajan directamente con los pacientes y las familias cuyo ADN era central para los nuevos hallazgos, dijo State. "Nuestros colaboradores en este esfuerzo son todos expertos clínicos, profundamente dedicados aPacientes y familias de Tourette, en los EE. UU., Europa y Asia, todos los cuales han trabajado tenazmente para mantener este proyecto en marcha en los últimos siete años ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Nicholas Weiler. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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