El sistema inmunológico realiza una vigilancia constante para detectar organismos extraños que podrían causar daño. Pero los patógenos, por su parte, han desarrollado una serie de estrategias para evadir esta detección, como la secreción de proteínas que dificultan la capacidad del huésped para generar una respuesta inmunitaria..
En un nuevo estudio, un equipo de investigadores dirigido por Igor E. Brodsky de la Universidad de Pennsylvania, identificó un sistema de "alarma de respaldo" en las células huésped que responde al intento de un patógeno de subvertir el sistema inmunológico.
"En el contexto de una infección, las células que están muriendo están hablando con las otras células que no están infectadas", dijo Brodsky, profesor asistente en el Departamento de Patología de la Facultad de Medicina Veterinaria de Penn y autor principal de la"No creo que sea altruista, exactamente, pero es una forma en que las células que ya no pueden responder pueden alertar a sus vecinos de la presencia de un patógeno".
Los hallazgos abordan la pregunta de larga data de cómo un huésped puede generar una respuesta inmune a algo que está diseñado para apagar esa misma respuesta. Una posible aplicación futura de esta nueva comprensión puede permitir que la vía de muerte celular desencadenada por bacteriasaprovecharse para atacar las células tumorales y fomentar su desaparición.
El trabajo aparece en el Revista de Medicina Experimental .
Una de las principales formas en que el sistema inmunológico reconoce los patógenos es detectando patrones que se comparten entre los microbios pero que son distintos de las células del propio huésped. Sin embargo, los patógenos no facilitan que las células inmunitarias los destruyan. Algunos pueden inyectar proteínasen las células huésped que interfieren con esta detección, permitiendo que se establezca una infección.
La bacteria Yersinia, algunas de las cuales causan peste y enfermedades gastrointestinales en los seres humanos, es uno de esos patógenos. Estas bacterias inyectan una proteína, YopJ, en las células inmunitarias, que interfiere con las vías de señalización clave, bloqueando así la producción de citocinas que de otra manera podríancomunicarse con otras células sobre la infección y la inducción de apoptosis, una forma de muerte celular, que generalmente se pensaba que no era inflamatoria, en otras palabras, una muerte silenciosa.
Sin embargo, los humanos y los ratones pueden sobrevivir a las infecciones por Yersinia porque de alguna manera sus sistemas inmunológicos se dan cuenta de la presencia de un invasor.
Para comprender cómo las células huésped superan la insidiosa estrategia de Yersinia, el equipo de Brodsky se centró en la actividad de una enzima llamada RIPK1. Se sabía que RIPK1 desempeñaba un papel clave en la señalización para responder a una célula inmunitaria que detecta patrones asociados a patógenos, así como en inducir célulasmuerte.
"RIPK1 se encuentra en un punto de decisión clave para la célula", dijo Brodsky. "Dependiendo de los estímulos que vean las células, esta proteína puede transducir una señal para activar la expresión génica, la muerte celular programada o la apoptosis, o puede activar otraforma de muerte celular llamada necrosis programada ".
Dos artículos recientes en Biología celular natural describa el mecanismo de cómo RIPK1 ayuda a una célula a cambiar entre las funciones pro-supervivencia y pro-muerte. Y aunque se sabía que interferir con esta vía puede inducir la muerte de las células, nunca ha habido una buena explicación fisiológica de por qué deberíasea el caso.
Los investigadores se basaron en una cepa de ratón, creada por GlaxoSmithKline, que posee una mutación específica en RIPK1 que hace que la enzima no pueda desencadenar la vía de la apoptosis al encontrarse con la bacteria Yersinia.
"Este ratón fue realmente útil para que pudiéramos distinguir entre la respuesta inflamatoria y la apoptosis", dijo Brodsky.
Cuando estos ratones se infectaron con Yersinia, sus células no sufrieron apoptosis. En cambio, estos animales se volvieron extremadamente sensibles a la infección, sucumbiendo a una infección a la que los ratones normales casi siempre sobreviven. Las bacterias se pueden encontrar dispersas por todo el cuerpo, mientras que en los normalesratones Yersinia se limitaba típicamente a los ganglios linfáticos, el bazo y el hígado.
"No pudieron controlar la carga bacteriana", dijo Brosky. "La bacteria se diseminó sistémicamente, incluso a los pulmones".
Si bien la apoptosis normalmente se considera no inflamatoria, los investigadores demostraron que la propia apoptosis inducida por RIPK1 promueve la producción de citocinas, presumiblemente por células transeúntes no infectadas, lo que ayuda a reclutar una respuesta inflamatoria y juega un papel en la promoción de la supervivencia del huésped.
Los investigadores también notaron que los ganglios linfáticos infectados de ratones que no pudieron experimentar la apoptosis inducida por RIPK1 no pudieron formar granulomas, áreas de células inmunes organizadas que pueden formarse en respuesta a muchos estímulos infecciosos o inflamatorios, y se cree que son lugaresde contención bacteriana. Esto sugirió que la apoptosis inducida por RIPK1 podría promover la contención de las bacterias al permitir que el sistema inmunológico forme estos granulomas.
Aunque Brodsky dijo que la investigación aún se encuentra en una etapa temprana, una posible implicación terapéutica del trabajo podría servir como una forma de impulsar las células cancerosas, que generalmente crecen y prosperan sin obstáculos del sistema inmunológico, hacia su propia muerte.
"Podríamos imaginar que la modificación de las bacterias que desencadenan estas vías, o la entrega de esta proteína bacteriana a las células tumorales, podría ser potencialmente útil como terapéutica contra el cáncer", dijo.
En trabajos futuros, Brodsky y sus colegas investigarán más a fondo las señales que liberan las células infectadas para iniciar la producción de citocinas por las células transeúntes. Esperan descifrar qué vías moleculares son más importantes en el proceso. Los investigadores también quisieran desarrollar unacomprensión más detallada de cómo se forman los granulomas.
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Materiales proporcionado por Universidad de Pennsylvania . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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