37 millones de personas en todo el mundo viven hoy con el Virus de Inmunodeficiencia Humana VIH, que es responsable de aproximadamente 1.1 millones de muertes causadas por afecciones relacionadas con el SIDA.
El virus se replica al insertarse en el código genético de las células T con memoria CD4 +, las células inmunes humanas esenciales para la respuesta inmune del cuerpo. Si bien la terapia antirretroviral ART puede interferir con este proceso de replicación, la eliminación completa del virus es un desafío, ya que el VIH mantiene reservas virales latentes dentro del cuerpo que pueden ayudar a restablecer la infección. Existen reservas virales dentro de las células T de memoria CD4 + en reposo que mantienen el VIH competente para la replicación durante períodos de tiempo prolongados, lo que permite la persistencia viral incluso frente a la vigilancia inmune oterapia antirretroviral.
Como explica Naveen Vaidya, profesor de matemáticas en la Universidad Estatal de San Diego, "actualmente no existe cura para el VIH, presumiblemente debido al establecimiento de células infectadas de forma latente que no pueden ser destruidas por la terapia antirretroviral disponible. Por lo tanto, el enfoque principal deLa investigación actual sobre el VIH ha sido para destruir las infecciones latentes del VIH, y como parte de este esfuerzo, el inicio de la terapia antirretroviral en las primeras etapas de la infección para evitar la formación de células infectadas de forma latente se ha considerado como un medio potencial para una cura exitosa del VIH ".
Si bien se ha demostrado que el tratamiento temprano de la infección limita e incluso posiblemente erradica el virus en el caso de los tratamientos profilácticos previos y posteriores a la exposición, algunos estudios han mostrado resultados mixtos con respecto a su efecto sobre el rebote viral. Además, factoresse desconoce la determinación del éxito del tratamiento temprano y no se conoce el momento preciso para el establecimiento de reservorios latentes en humanos después de la infección. Esto requiere el desarrollo de estrategias efectivas para controlar las células infectadas de forma latente. Las propiedades farmacodinámicas de los medicamentos y sus efectos sobre el éxitode tratamiento hasta ahora han recibido poca atención.
En un artículo publicado esta semana en el Revista SIAM de Matemática Aplicada , Vaidya y Libin Rong, profesora de matemáticas de la Universidad de Florida, proponen un modelo matemático que investiga los efectos de los parámetros de los medicamentos y los horarios de dosificación en los depósitos latentes de VIH y la dinámica de la carga viral.
"Nuestra investigación utiliza modelos matemáticos para obtener información más profunda sobre los efectos de la terapia antirretroviral en las infecciones latentes por VIH, y destaca que la farmacodinámica de los medicamentos, y por lo tanto, la elección de los medicamentos, utilizados en los regímenes de tratamiento puede ser un factor determinantepara una terapia exitosa ", dice Vaidya.
Si bien los modelos matemáticos anteriores han ayudado a analizar la dinámica de las células infectadas de forma latente, faltan estudios que exploren la terapia antirretroviral y la farmacodinámica resultante en la dinámica de los depósitos latentes.
"Hemos desarrollado teorías del umbral de infección que ayudan a identificar los valores de los parámetros relacionados con las drogas para evitar infecciones latentes", dice Vaidya. "Nuestros resultados en el análisis detallado de la farmacodinámica pueden contribuir significativamente al estudio de los parámetros relacionados con las drogas para controlar el VIHinfección latente y posiblemente cura del VIH "
Su modelo se enfoca específicamente en el impacto de la terapia antirretroviral al inicio del tratamiento para controlar las células infectadas de forma latente. Utilizando un escenario realista de consumo periódico de drogas para obtener un sistema de modelo periódico, los autores estudian las propiedades locales y globales de la dinámica de la infección, descritas aecuaciones diferenciales: el modelo tiene en cuenta las células objetivo no infectadas, las células infectadas de forma productiva, las células infectadas de forma latente y las concentraciones de virus libres como compartimentos mutuamente excluyentes.
La terapia antirretroviral disponible actualmente demuestra la actividad antiviral, ya sea reduciendo la tasa de infección o la tasa de producción viral. Basado en una relación dosis-respuesta clásica, los autores formulan la infectividad viral residual y la producción viral residual durante la terapia antirretroviral.
Se muestra que las variaciones en los parámetros específicos del fármaco generan un estado estable libre de infección o una infección persistente. Se ve que un umbral de invasión viral, derivado según el modelo, gobierna la estabilidad global del estado estable libre de infección y la persistencia viral.
"Los parámetros farmacodinámicos y el horario de dosificación pueden tener un impacto significativo en los resultados de la dinámica de la infección en pacientes con VIH. Este efecto es particularmente pronunciado en la terapia temprana y preventiva", señala Vaidya. Los autores muestran que el umbral de invasión depende en gran medida de unos pocosParámetros farmacodinámicos. Vaidya continúa: "Estos parámetros pueden determinar si la infección latente se establecerá o no; en general, los regímenes de tratamiento que contienen medicamentos con una pendiente mayor de la curva dosis-respuesta, una mayor proporción de la dosis máxima a la concentración inhibitoria del 50%, una vida media más larga y un intervalo de dosificación más pequeño, tienen el potencial de prevenir o posponer el establecimiento de una infección viral. Por lo tanto, la elección de medicamentos es clave para una cura exitosa a través de la terapia temprana ".
Los resultados de Vaidya demuestran que la profilaxis o el tratamiento muy temprano con medicamentos con un buen perfil farmacodinámico pueden prevenir o posponer el establecimiento de una infección viral. Solo los medicamentos con propiedades farmacodinámicas adecuadas administradas a intervalos adecuados pueden combatir con éxito la infección ". Sin embargo, una vez que la infección latenteestá establecido, los parámetros farmacodinámicos tienen menos efecto sobre el reservorio latente y la dinámica del virus ", dice Vaidya." Esto se debe a que el reservorio latente puede mantenerse mediante la hemostasia de las células infectadas de forma latente u otros mecanismos en lugar de las continuas replicaciones virales residuales ".
Esfuerzos para maximizar el impacto de la terapia contra el VIH y el desempeño de diferentes regímenes de tratamiento es esencial para reducir la carga de la enfermedad en la salud pública. La modelización matemática ofrece un marco teórico para evaluar la farmacodinámica de los medicamentos y sus efectos antivirales en la dinámica del VIH.
"Los modelos matemáticos pueden usarse para analizar y simular una gran cantidad de escenarios de tratamiento, que a menudo son imposibles y / o extremadamente difíciles de estudiar en entornos experimentales in vivo y / o in vitro", como explica Vaidya. "Los resultados de estos modelostambién puede proporcionar temas novedosos para futuros experimentos. Por ejemplo, nuestros resultados de modelado en este estudio sugieren que los medicamentos con una pendiente mayor de la curva de respuesta a los medicamentos, como los inhibidores de la proteasa, son más efectivos para controlar las infecciones latentes y, por lo tanto, dichos medicamentosen los regímenes de tratamiento deben incluirse en estudios experimentales adicionales "
Si bien estos resultados teóricos ofrecen ideas útiles para desarrollar protocolos de tratamiento, estos estudios experimentales in vivo e in vitro son necesarios para diseñar adecuadamente regímenes de tratamiento para el control exitoso de infecciones latentes ". Nuestro grupo y colaboradores continuarán desarrollando modelos matemáticos para estudiar los efectosde farmacodinámica en la infección latente del VIH, incluidos los modelos con la aparición de resistencia a los medicamentos ", dice Vaidya." Además, nuestro futuro estudio de modelado incluirá los efectos de la farmacodinámica de los medicamentos en los resultados del tratamiento en pacientes con VIH bajo condicionamiento de drogas de abuso, yidentificación de regímenes de control óptimos para la reducción exitosa de infecciones latentes "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Sociedad de Matemática Industrial y Aplicada . Original escrito por Karthika Swamy Cohen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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