Un estudio dirigido por científicos de la Facultad de Medicina de Harvard revela una variabilidad "oculta" en la forma en que las células tumorales se ven afectadas por los medicamentos contra el cáncer, ofreciendo nuevas ideas sobre por qué los pacientes con la misma forma de cáncer pueden tener diferentes respuestas a un medicamento.
Los resultados, publicados en Comunicaciones de la naturaleza el 30 de octubre, resalte las estrategias para evaluar mejor la efectividad de los medicamentos e informe el desarrollo de combinaciones de medicamentos sinérgicos para superar la capacidad de los tumores para evadir el tratamiento.
Según los análisis de más de 600 combinaciones de drogas y células de cáncer de mama, los investigadores mostraron que, para algunas células, la exposición a drogas puede causar cambios significativos en la expresión génica, lo que indica la acción exitosa de una droga en su objetivo, sin afectar el crecimiento celularo supervivencia. Esto parece ser causado por mecanismos de resistencia adaptativa, que, cuando se identifican, pueden ser bloqueados por otras drogas administradas en combinación.
"Nuestros hallazgos sugieren nuevas formas de abordar la tarea aún difícil de determinar qué pacientes deben recibir qué medicamento y cómo los medicamentos deben combinarse para maximizar el beneficio terapéutico", dijo el autor principal del estudio Peter Sorger, profesor de farmacología de sistemas de Otto Krayery director del Programa de Harvard en Ciencia Terapéutica y del Laboratorio de Farmacología de Sistemas en la Facultad de Medicina de Harvard.
En colaboración con el Broad Institute of Harvard y el MIT, Sorger y sus colegas aprovecharon un enfoque desarrollado como parte de la Biblioteca de Firmas Celulares Integradas en Red LINCS de los Institutos Nacionales de Salud, un programa a gran escala que tiene como objetivo acumular moléculasdatos de las células después de la exposición al fármaco para estudiar los mecanismos de respuesta al fármaco.
Recolectaron datos de expresión génica de seis líneas celulares de cáncer de mama genéticamente diversas, cada una expuesta a 109 fármacos de molécula pequeña en múltiples dosis y puntos temporales. El crecimiento celular y la supervivencia se evaluaron en paralelo utilizando un método desarrollado por el laboratorio Sorger quecorrige las variaciones de la tasa de crecimiento y hace que las comparaciones a gran escala de la respuesta a los medicamentos sean más precisas.
En total, los investigadores identificaron casi 8,000 firmas de expresión génica que compararon en varias dimensiones de la respuesta al fármaco, incluso por línea celular, clase de fármaco, vía biológica, función celular y más. Una visualización interactiva del conjunto de datos está disponible en línea: http://amp.pharm.mssm.edu/LJP/
El equipo descubrió que las líneas celulares parecían responder a los medicamentos en dos patrones generales. Un grupo de medicamentos, principalmente maquinaria dirigida al ciclo celular, el chaperón de proteínas o la reparación del ADN, provocó patrones similares de respuesta en todas las líneas celulares.
Un segundo grupo desencadenó respuestas que eran específicas para el tipo de célula. Los diferentes tipos de células responden a estas drogas de maneras cualitativamente diferentes. Estas drogas se dirigieron en gran medida a las vías de señalización que son interrumpidas por mutaciones oncogénicas, por ejemplo, trametinib y alpelisib, que inhibenLas vías MEK y PIK3, respectivamente, y han sido aprobadas por la FDA o están siendo sometidas a ensayos clínicos para tratar ciertos tipos de cáncer de seno.
"Encontramos que las células tumorales sensibles a los medicamentos responden de manera similar a algunas clases de medicamentos y de maneras muy diferentes a otras clases de medicamentos", dijo Sorger. "Esto fue inesperado y sugiere diferencias fundamentales pero no reconocidas en la acción del fármaco en las células tumoralesde diferentes individuos que tienen la misma enfermedad, en este caso, cáncer de seno ".
Si bien la expresión génica en la mayoría de los emparejamientos de líneas celulares de fármacos se correlacionó con el crecimiento y la supervivencia celular, un pequeño subconjunto, aproximadamente el 3 por ciento, tenía un patrón de respuesta único. En estos casos, la exposición al fármaco causó cambios significativos en el perfil de expresión génica de las células tumoralespero no tuvo un efecto físico duradero.
Una línea celular negativa para el receptor de estrógenos conocida como BT-20, por ejemplo, mostró una respuesta de expresión génica a trametinib y alpelisib cuando se administraron individualmente. Las células continuaron creciendo en ambos casos, incluso cuando se expusieron a altas concentraciones de los fármacos.
Sin embargo, cuando se administraron en combinación, los dos medicamentos tuvieron un fuerte efecto sinérgico y causaron la muerte celular en un amplio rango de concentraciones.
Análisis adicionales revelaron que la exposición a ciertas clases de medicamentos indujo cambios moleculares que permitieron que las células BT-20 se adaptaran al medicamento, lo que lo hizo menos efectivo. El trametinib parecía inhibir esta vía de resistencia adaptativa, aumentando así la efectividad del medicamento que eradado en combinación con.
"El perfil de expresión génica nos permite identificar medicamentos que son potencialmente útiles cuando se administran en combinación. Si hubiéramos medido solo la supervivencia celular, parecería que cada medicamento no era efectivo por sí solo y debería ignorarse", dijo Marc Hafner,coautor principal del estudio y miembro investigador en ciencias terapéuticas en el Laboratorio de Farmacología de Sistemas.
"Las células pueden hacer frente cuando se exponen a una de estas drogas, pero cuando ambas se juntan, la respuesta es lo suficientemente fuerte como para detener el crecimiento celular e inducir la muerte", agregó.
Estos ejemplos subrayan el valor de los perfiles de expresión génica para revelar mecanismos sutiles de sensibilidad y resistencia a los medicamentos y proporcionar pistas sobre los medicamentos que podrían ser más efectivos cuando se prueban en combinación, según los autores. El enfoque podría apoyar los esfuerzos para desarrollar precisión individualizadadirigido a pacientes para pacientes según las características moleculares únicas de su tumor.
El equipo ahora está trabajando para expandir su trabajo para incluir más líneas celulares y medicamentos, y esperan aprovechar mejores conjuntos de datos para ayudar a interpretar los datos del paciente en futuras investigaciones.
"Nuestro estudio no es una receta para generar combinaciones efectivas de medicamentos, pero puede ayudar a reducir candidatos e identificar qué medicamentos pueden ser más prometedores cuando se prueban en combinación", dijo Hafner. "Para ir más allá de apuntar a un oncogén y simplementeesperando lo mejor, necesitamos comprender los efectos biológicos reales de las drogas dentro de las células. Así es como podemos tener un uso mejor y más inteligente de las drogas ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Kevin Jiang. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :