La eficacia de muchas combinaciones de medicamentos contra el cáncer aprobadas por la FDA no se debe a interacciones sinérgicas entre los medicamentos, sino a una forma de "cobertura de apuestas", según un nuevo estudio publicado por investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard Celda el 14 de diciembre
Al volver a analizar los datos de 15 ensayos clínicos, los investigadores muestran que la acción independiente, en la que los medicamentos no mejoran la eficacia de los demás, puede explicar con precisión las ganancias en la supervivencia para la mayoría de las terapias combinadas contra el cáncer en comparación con los tratamientos con un solo medicamento.
Las variaciones genéticas en el cáncer de una persona a otra conducen a diferencias en la respuesta a los medicamentos, dijeron los investigadores, y el tratamiento de poblaciones de pacientes con múltiples medicamentos aumenta la probabilidad de que un paciente se beneficie de al menos uno de ellos.
El hallazgo difiere de las hipótesis actuales sobre la interacción farmacológica, que comúnmente han atribuido beneficios a la sinergia farmacológica. Sin embargo, esto no debe interpretarse como una disminución del valor de la terapia combinada para los pacientes, advierte el equipo. En cambio, argumentan que explotar la independencia de los medicamentosrepresenta un enfoque poderoso para desarrollar mejores combinaciones y estrategias de tratamiento en ausencia de una comprensión completa de la enfermedad.
Un enfoque en maximizar las probabilidades de que un paciente responda al menos a un medicamento, por ejemplo, podría ayudar a tratar a los pacientes con medicamentos secuencialmente en lugar de simultáneamente, reduciendo así los efectos secundarios compuestos, permitiendo dosis más altas cuando sea efectivo y potencialmente reduciendo los costos del tratamiento.
"Nuestro estudio proporciona un marco conceptual para repensar cómo y por qué las drogas deben administrarse en combinación", dijo el autor principal del estudio Peter Sorger, profesor de Otto Krayer Profesor de Farmacología de Sistemas en HMS y director del Programa de Harvard en Ciencia Terapéutica y Laboratoriode farmacología de sistemas.
"La acción independiente ofrece una explicación más simple y satisfactoria que puede ayudar a los médicos a usar mejor los medicamentos existentes, ayudar a los pacientes a tener menos efectos adversos y ayudar a las compañías farmacéuticas a desarrollar mejores combinaciones que cumplan plenamente la promesa de la medicina de precisión", agregó Sorger.
Estos argumentos subrayan la importancia de desarrollar nuevos métodos para identificar qué pacientes responden mejor a cada fármaco y maximizar las probabilidades de éxito del tratamiento.
"Los resultados positivos para las terapias combinadas contra el cáncer se han interpretado comúnmente como pacientes que necesitan dos o más medicamentos para reducir el tamaño de sus tumores y para que mejoren, pero nuestro análisis sugiere que este no suele ser el caso", dijo el autor del estudio Adam Palmer, investigadormiembro de la ciencia terapéutica en el Laboratorio de Farmacología de Sistemas. "Es probable que muchos pacientes respondan solo a uno de los medicamentos, y el otro puede estar haciendo poco o nada más que generar efectos secundarios tóxicos".
Cambio de perspectiva
Las terapias combinadas son un pilar del tratamiento moderno contra el cáncer, respaldado por numerosos ensayos clínicos que muestran que los pacientes que reciben dos o más medicamentos responden mejor que aquellos que reciben terapia de un solo fármaco.
El diseño de la mayoría de las combinaciones se basa en una lógica biológica sólida: los medicamentos dirigidos a las mismas vías moleculares o complementarias deberían ser capaces de mejorar la eficacia de los demás. Se cree que este efecto aditivo o sinérgico hace que los tumores sean menos resistentes al tratamiento y permite el usode dosis más bajas para disminuir la toxicidad.
Debido a la variabilidad genética y molecular de los cánceres humanos, es difícil predecir si un tratamiento será efectivo para un paciente individual. Esta imprevisibilidad es válida incluso para terapias contra el cáncer probadas en diferentes cultivos de células tumorales en experimentos de laboratorio controlados.En esta observación, Palmer y Sorger investigaron si esta variabilidad contribuye a la eficacia clínica de las combinaciones de drogas.
Para hacerlo, volvieron a analizar los datos de ensayos clínicos humanos donde se compararon las terapias combinadas y únicas.
Por ejemplo, un reciente ensayo de fase 3 de dos medicamentos de inmunoterapia aprobados por la FDA para el melanoma, ipilimumab y nivolumab, descubrió que la terapia combinada permitió que la mitad de los pacientes sobreviviera más de 13 meses sin que su enfermedad empeorara.La mitad de los pacientes tratados con cualquiera de los agentes sobrevivieron más de tres y siete meses, respectivamente, con la enfermedad a raya.
Luego, Palmer y Sorger usaron modelos computacionales para simular cómo les iría a los pacientes si hubieran recibido tratamiento con solo el medicamento que mejor se adaptara a su tumor individual. El equipo predijo que la mitad de los pacientes en este escenario deberían sobrevivir más de 14 añosmeses sin empeorar la enfermedad, un número que casi refleja los resultados reales de los ensayos clínicos.
El patrón fue válido para la mayoría de los ensayos que analizaron, incluidos el cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de páncreas y melanoma metastásico, lo que sugiere que la acción independiente del fármaco puede explicar la eficacia de muchas terapias combinadas. Aproximadamente un tercio de los datos del ensayono coincidían con sus simulaciones, lo que sugiere que estos casos representaban interacciones farmacológicas verdaderamente sinérgicas.
El equipo también analizó una base de datos en la que se probaron docenas de terapias combinadas y únicas en cientos de tumores derivados de humanos implantados en animales. La independencia de los medicamentos explicó la superioridad de las terapias combinadas en casi todos los medicamentos y tipos de tumores en estos experimentos, el equipoSi las drogas funcionaban sinérgicamente, las mejores combinaciones de drogas personalizadas deberían ser más efectivas que las mejores terapias individuales personalizadas. Sin embargo, el análisis del equipo reveló que la supervivencia de los mejores tratamientos individuales era estadísticamente indistinguible de las mejores terapias combinadas.
Marco futuro
Dentro de una población diversa de pacientes tratados con una combinación de dos medicamentos, un grupo de pacientes responderá a un medicamento, un grupo al otro, un grupo a ambos y un grupo a ninguno. Si existe, la sinergia de medicamentos solo puede seridentificados en el pequeño subconjunto que responde a ambos medicamentos, lo que significa que la mayoría de los pacientes se benefician solo de una acción independiente, argumentan Palmer y Sorger.
"Simulamos qué efectos tendría la cobertura con medicamentos que actuarían de forma independiente en las poblaciones de pacientes, y nuestros modelos coincidieron con precisión con los datos observados", dijo Palmer. "Este análisis cambia la perspectiva para pensar acerca de las combinaciones de medicamentos de una lógica molecular auno probabilístico. Son útiles incluso cuando no podemos predecir qué pacientes necesitan qué medicamentos, un hallazgo que es un fuerte argumento para avanzar en la medicina de precisión ".
Este marco también permite a los investigadores identificar combinaciones de medicamentos verdaderamente sinérgicos y diseñar mejor los ensayos clínicos al estimar el beneficio inicial de las combinaciones si no son sinérgicas. Los medicamentos que mejoran la eficacia de los demás deberían exceder los beneficios pronosticados por la acción independiente.
"El hecho de que tantos medicamentos se ajustaran a esta expectativa nos dice cuán mejores podrían ser realmente las combinaciones de medicamentos", dijo Sorger. "Nuestros hallazgos solo enfatizan cuán importante es que mejoremos nuestra comprensión de los mecanismos de acción de los medicamentos en el momentonivel de un solo paciente "
"Lo que queremos cuando combinamos medicamentos es una mayor probabilidad de dar un jonrón y una reducción de los efectos adversos", agregó. "Deberíamos centrarnos en cómo identificar a qué medicamentos responde un paciente y obtenerlo".fuera de los otros "
Durante el curso de su investigación, Palmer y Sorger descubrieron que la idea de una acción independiente no era nueva, sino que, de hecho, había sido propuesta hace décadas. Los investigadores de los años 1950 y 1960 argumentaron que las terapias combinadas podrían usarse para superarvariación tumoral, pero el concepto fue marginado ya que los científicos se centraron en los fundamentos genéticos y moleculares de la sinergia. Sin embargo, los datos no estaban disponibles para probar estas ideas.
"La ciencia de datos moderna nos ayudó a redescubrir una forma de pensar sobre los medicamentos administrados en combinación, que creemos que nos ayudará a desarrollar nuevos medicamentos y tratar a los pacientes de hoy", dijo Sorger. "Nos dimos cuenta de cuánto no sabíamos sobre las combinaciones de medicamentoscuando lo miramos más profundamente. El progreso científico requiere que reevaluemos y mejoremos continuamente nuestras ideas. Los estudios básicos y fundamentales pueden ayudar a encontrar mejores soluciones prácticas ".
Este estudio fue apoyado por el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia, la Beca de Carrera Temprana y los Institutos Nacionales de Salud GM107618.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Original escrito por Kevin Jiang. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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