Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude han descubierto un objetivo prometedor para los medicamentos de precisión para bloquear un mecanismo que impulsa varios tipos de cáncer, incluido alrededor del 30 por ciento de los casos de tumor cerebral llamado meduloblastoma. Los hallazgos aparecen en línea en la revista científica Célula del desarrollo .
El meduloblastoma se desarrolla en el cerebelo en la parte posterior del cerebro y ocurre en aproximadamente 400 niños y adolescentes anualmente en los EE. UU. Eso lo convierte en el tumor cerebral pediátrico maligno más común. El meduloblastoma es menos común en adultos. En aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes,la vía de señalización llamada Sonic Hedgehog se enciende de manera inapropiada y conduce la proliferación celular. La vía normalmente está activa en el cerebro durante el desarrollo fetal.
Los investigadores de St. Jude han demostrado que, al igual que los fabricantes confían en los proveedores para mantener las líneas de ensamblaje en funcionamiento, la ruta de Sonic Hedgehog depende de otra ruta, la ruta mTORC1, para funcionar.
Los investigadores informaron que la inhibición de mTORC1 interrumpió la vía de señalización de Sonic Hedgehog y extendió significativamente la vida de los ratones con meduloblastoma que es impulsado por la señalización de Sonic Hedgehog. Los investigadores utilizaron un fármaco en investigación para inhibir mTORC1. El fármaco, INK128, se encuentra en ensayos clínicos paratratamiento de otro tumor cerebral, glioblastoma y otros tumores sólidos.
"El papel de mTORC1 en la ruta Hedgehog fue inesperado y destaca la ruta mTORC1 como un objetivo molecular potencialmente importante para el desarrollo de medicamentos de precisión muy necesarios para pacientes con el subtipo de meduloblastoma Sonic Hedgehog", dijo el autor correspondiente Young-Goo Han, Ph.D., un miembro asistente del Departamento de Neurobiología del Desarrollo de St. Jude. "Los resultados también aumentan las esperanzas de terapias dirigidas combinadas para mejorar los resultados y aliviar los efectos secundarios del tratamiento".
El tratamiento actual del meduloblastoma implica cirugía, radiación y quimioterapia y no cura del 20 al 30 por ciento de los pacientes. La terapia a menudo también tiene consecuencias debilitantes para los sobrevivientes. Un medicamento en investigación que bloquea Smoothened, una proteína clave en la vía de señalización de Hedgehog, ha demostrado ser prometedor para el tratamiento del meduloblastoma. Pero no todos los pacientes de meduloblastoma con el subtipo Sonic Hedgehog responden al inhibidor, y aquellos que eventualmente se vuelven resistentes al medicamento.
mTORC1 es un complejo enzimático que ancla una rama de la ruta MTOR. Al igual que la ruta Sonic Hedgehog, la ruta MTOR ayuda a regular el crecimiento y la proliferación celular. Las mutaciones en la ruta MTOR también se han relacionado con el cáncer, pero el papel de la ruta en Hedgehogla señalización no ha sido clara.
Utilizando herramientas genéticas, bioquímicas y farmacológicas, Han y sus colegas demostraron que mTORC1 es parte de un paso previamente no reconocido en la vía de señalización de Hedgehog. La pérdida o inhibición de mTORC1 suprimió la señalización de Hedgehog en el cerebro de ratones e inhibió el crecimiento de meduloblastoma incluso en ratonesresistente a un inhibidor de Sonic Hedgehog en uso clínico para el tratamiento del meduloblastoma y el cáncer de células basales.
Los investigadores demostraron que la ruta Hedgehog dependía de mTORC1 para liberar la maquinaria celular para sintetizar proteínas, incluida la proteína Smoothened, un componente clave de la ruta Hedgehog. La síntesis de proteínas es suprimida por una proteína llamada 4EBP1. MTORC1 etiquetado fosforilado 4EBP1 con unmolécula de fosfato. Eso liberó la supresión y promovió la síntesis de Smoothened, que desempeña un papel fundamental en la señalización sin control que es un sello distintivo del meduloblastoma SHH. Pero la importancia de la síntesis de proteína Smoothened o el papel de mTORC1 en el proceso no se había reconocido previamente.
Los investigadores verificaron muestras de tumor de meduloblastoma humano y encontraron niveles elevados de proteína 4EBP1 fosforilada en dos subtipos de meduloblastoma - SHH y también el subtipo de meduloblastoma WNT. Esos y otros resultados sugieren que mTORC1 puede influir en el desarrollo del tumor de otras maneras aún desconocidas.
Los investigadores mostraron que INK128 inhibió la fosforilación de 4EBP1 a través de mTORC1 en meduloblastoma, lo que los resultados de este estudio sugieren que debería bloquear la síntesis de Smoothened. Los niveles de Smoothened disminuyeron en ratones tratados con INK128. También lo hicieron los niveles de otra proteína, GLI1, cuya producción está vinculadaa la señalización de Sonic Hedgehog.
la inhibición de mTORC1 con INK128 incluso extendió la vida de los ratones resistentes al fármaco en investigación que se dirige a Smoothened. "Estas dos terapias dirigidas actúan sinérgicamente usando diferentes mecanismos para inhibir la vía de Sonic Hedgehog", dijo Han. "Eso sugiere que la terapia combinada ofrece una promesaestrategia para cánceres como el meduloblastoma que son impulsados por una señalización anormal de Sonic Hedgehog "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cite esta página :