Un equipo de investigadores del Hospital General de Massachusetts MGH ha descubierto una nueva combinación de medicamentos que puede ser efectiva contra uno de los cánceres más letales, el melanoma maligno. La combinación: emparejar un medicamento dirigido contra mutaciones en el gen BRAF con un segundoEl fármaco que se dirige a otra vía de señalización importante fue descubierto a través de una de las pantallas más grandes de combinaciones de medicamentos contra el cáncer realizadas hasta la fecha. Los resultados del estudio realizado en el Centro de Investigación de Biología Cutánea de MGH y el Centro de Terapéutica Molecular se han publicado en acceso abiertodiario PLOS UNO .
"Queríamos ver si la detección a gran escala a través de una colección diversa de líneas celulares de cáncer y una gran cantidad de medicamentos podría producir nuevas combinaciones para pacientes con cáncer", dice Adam Friedman, MD, PhD, de la CBRC yel MGH Cancer Center, que dirigió el estudio. "Al llevar a cabo una evaluación de este tipo, encontramos una combinación específica de agentes que ya se están usando clínicamente y que potencialmente podrían usarse para un grupo específico de pacientes: aquellos con cánceres mutantes BRAF."
Friedman señala que, incluso con el creciente número de medicamentos dirigidos a anormalidades moleculares específicas que impulsan el crecimiento tumoral, la mayoría de los pacientes solo son tratados con uno de esos medicamentos a la vez. La mayoría de los tratados con medicamentos de terapia dirigida recaerán dentro de un año,a menudo porque sus tumores se han vuelto resistentes y algunos tumores nunca responden a los medicamentos dirigidos. Si bien la combinación de medicamentos contra el cáncer parece una estrategia prometedora, el gran volumen de medicamentos actualmente en uso o en desarrollo, más de 500, que podrían compensarmás de 100,000 combinaciones de dos medicamentos: hace que probar cada combinación potencial en ensayos clínicos sea un desafío.
Los esfuerzos anteriores para detectar posibles combinaciones de medicamentos solo analizaron el uso de unos pocos medicamentos contra un número limitado de líneas celulares o líneas en las que las variaciones genómicas no se entendían bien. Este estudio utilizó 36 líneas celulares de melanoma bien caracterizadas reunidas por el Centro MGH para MolecularTerapéutica para probar todas las combinaciones posibles de más de 100 medicamentos oncológicos, dos tercios de los cuales están actualmente en uso clínico. Más de 5,775 combinaciones potenciales de medicamentos, así como cada medicamento individual, se examinaron contra cada línea celular, buscando efectos en elnúmero y viabilidad de las células tumorales. Si bien varias combinaciones mostraron efectos sinérgicos, con algunas drogas sensibilizando las células contra varias otras drogas, la mayoría de las combinaciones aumentaron la respuesta de solo una o dos líneas celulares, lo que implica que la vulnerabilidad del tumor de un paciente individual aEstas combinaciones dependen de su firma genética única.
Dado que alrededor de la mitad de los casos de melanoma maligno son provocados por la mutación en el gen BRAF, el equipo se centró en combinaciones que podrían abordar la resistencia intrínseca al inhibidor de BRAF vemurafenib. Descubrieron que combinar ese medicamento con el cediranib, un medicamento en investigación dirigido aUn grupo de proteínas que se sabe que están involucradas en la formación de vasos sanguíneos, tuvo efectos sinérgicos contra las líneas celulares que eran resistentes al tratamiento con vemurafenib solo, pero no aquellas sensibles a la terapia con un solo agente. También probaron esta combinación en modelos animales en los que dos células resistenteslas líneas habían sido injertadas y encontraron efectos sinérgicos significativos contra ambos modelos tumorales.
"Necesitamos confirmar esta actividad sinérgica de vemurafenib y cediranib en una gama más amplia de modelos de melanoma, investigar por qué la combinación particular es efectiva y encontrar biomarcadores que predicen qué pacientes con melanoma mutante BRAF deberían recibir esta combinación", dice Friedman, quien es investigador en Dermatología en la Facultad de Medicina de Harvard. "Lo que es realmente emocionante es que estos medicamentos ya están en la clínica; de hecho, un ensayo clínico para una combinación similar ya está en marcha en otro centro de investigación. Es posible que podamosmejorar rápidamente los criterios de selección para este ensayo e identificar pacientes cuyos tumores puedan responder ".
Agrega, "Este estudio fue en realidad un proyecto piloto para un esfuerzo mucho mayor dentro del Centro de Terapéutica Molecular para mapear las respuestas contra combinaciones de medicamentos a través de cientos de líneas celulares de cáncer, no solo melanoma, y buscar nuevas combinaciones que beneficiarán a los subconjuntosde pacientes, independientemente del tipo particular de tumor que tengan. Dado que nuestra colección de líneas celulares está completamente anotada genéticamente, lo que significa que se han documentado mutaciones y cambios de expresión en los genes de cada línea, deberíamos poder identificar de antemano a los pacientes quese beneficiará de combinaciones específicas. Más allá de la combinación específica en la que nos centramos, este estudio debería ayudar a otros a comprender los desafíos técnicos de analizar un conjunto de datos de combinación tan grande ".
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Materiales proporcionados por Hospital General de Massachusetts . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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