El análisis más grande de la función celular del cáncer de seno hasta la fecha sugiere docenas de nuevos usos para medicamentos existentes, nuevos objetivos para el descubrimiento de medicamentos y nuevas combinaciones de medicamentos.
Los autores dicen que los resultados del estudio, publicados en línea el 14 de enero en la revista Celda , será utilizado por los laboratorios de todo el mundo para identificar nuevos candidatos a fármacos en otros tipos de cáncer, así como para identificar los mecanismos por los cuales las células cancerosas resisten el tratamiento.
Dirigido por investigadores del Centro Médico Langone de la NYU, su Centro de Cáncer Laura e Isaac Perlmutter y el Centro de Cáncer Princess Margaret en Toronto, el equipo llegó a sus conclusiones combinando análisis genéticos de más tipos de células de cáncer de seno que los estudiados anteriormente, nuevas estadísticasmétodos y comparaciones con bases de datos de firmas moleculares y los efectos de los medicamentos contra el cáncer.
"Este estudio representa la encuesta más grande hasta ahora sobre cómo los cambios genéticos en las células de cáncer de seno interfieren con las vías críticas para su crecimiento y supervivencia, vías que podrían ser el objetivo de combinaciones de medicamentos nuevos o existentes", dice el autor principal del estudio Benjamin Neel, MD, Doctor.
"Nuestro nuevo enfoque estadístico representa una mejora en los métodos anteriores que no pudieron vincular las redes de cambios genéticos en las células cancerosas con las funciones complejas de las que más dependen", dice Neel, director del Centro de Cáncer Perlmutter.
A diferencia de los algoritmos anteriores, el nuevo modelo estadístico fue capaz de identificar varios genes previamente conocidos que son esenciales para subtipos específicos de cáncer de mama p. Ej., HER2, receptor de estrógenos / ER, HER3.
Una mejor detección y terapia han llevado a una supervivencia de más del 85 por ciento a 5 años en cáncer de seno, sin embargo, la mitad de las personas afectadas aún mueren por su enfermedad. Los límites del éxito del tratamiento hasta ahora reflejan una falta de comprensión de las complejas redes de cambios molecularesque permiten que la mayoría de los cánceres persistan frente a los tratamientos que abordan cualquier mecanismo de enfermedad.
Patrones recién descubiertos para impulsar el tratamiento futuro
Durante muchos años, los laboratorios de todo el mundo han llevado a cabo estudios genómicos a gran escala para identificar los numerosos cambios genéticos que contribuyen al cáncer de mama. Si bien estos estudios han arrojado información sobre qué cambios genéticos se encuentran en los diferentes tipos y subtipos de cáncer, tienentenido menos éxito en determinar cuáles de estos cambios son críticos para la proliferación y supervivencia de las células cancerosas, o cómo estos cambios podrían ser explotados por las terapias.
Para complementar los estudios genómicos, muchos laboratorios en los últimos años habían recurrido a "pantallas de abandono" de shRNA, que desactivaban cada gen en una célula cancerosa uno por uno para ver cuáles son los más importantes para su supervivencia. Sin embargo, la mayoría de los estudios anteriores sí lo hicieronno examinar suficientes líneas celulares para capturar el panorama de diversos cambios observados en el cáncer de mama en su conjunto.
El estudio actual realizó pantallas de shRNA en 77 líneas celulares de cáncer de mama, una muestra lo suficientemente grande como para representar los muchos subtipos de esta enfermedad. El equipo de investigación luego aplicó su técnica estadística de nuevo diseño, el modelo de efecto mixto si / shRNA siMEM, para calificar los resultados de los estudios de eliminación genética de la línea celular, identificando los genes candidatos más vitales para el crecimiento del cáncer. También compararon los resultados con la información en grandes bases de datos sobre genética del cáncer, interacciones de proteínas y cambios genéticos observados en las células cancerosas cuando los medicamentosson efectivos o no
Los métodos combinados crearon nuevas señales en los datos más estrechamente relacionadas con el impacto en los rasgos de las células cancerosas e hicieron un mejor trabajo al detectar falsos positivos. El estudio identificó una serie de genes candidatos previamente desconocidos para desempeñar un papel en la supervivencia de las células de cáncer de mama.Además, el equipo encontró grupos de genes que se requerían en células que eran sensibles o resistentes a 90 medicamentos contra el cáncer.
Entre los nuevos y potenciales objetivos "farmacológicos" identificados para el cáncer de mama triple negativo, la forma más mortal de la enfermedad, estaban señalando proteínas vinculadas por estudios anteriores a tumores cerebrales EFNB3 y EPHA4, proteínas que regulan las vías de crecimiento celular MAP2K4, MAPK13, y una proteína conocida por impulsar la inflamación interleucina 32.
Los datos también sugirieron para el estudio de docenas de nuevas combinaciones potenciales de medicamentos para el tratamiento de subtipos de cáncer de mama, incluidos los inhibidores RAF / MEK y CDK4, inhibidores EGFR e inhibidores BET con epirubicina y vinorelbina e inhibidores PLK1 con inhibidores AKT.
Si bien el nuevo método sugiere vías para estudios posteriores en cada subtipo de cáncer de seno, los autores eligieron uno para un análisis adicional para mostrar el potencial del trabajo para guiar el campo. Otros experimentos validaron BRD4 como un gen esencial para la supervivencia de la mayoría de las luminarias/ HER2 + células cancerosas, así como un subconjunto de células de cáncer de mama triple negativo.
BRD4 es miembro de la familia BET bromodominio y dominio extra terminal, que ayuda a regular muchos genes importantes para el crecimiento celular, y el objetivo de una clase de medicamentos llamados inhibidores BET, actualmente en ensayos clínicos para la leucemia. Los resultados del estudio sugierenque los inhibidores de BET también podrían ser útiles para algunos tipos de cáncer de mama, que la resistencia a estos medicamentos puede estar influenciada por mutaciones en el gen de la enzima fosfatidilinositol 3-quinasa, y que esta resistencia podría contrarrestarse combinando inhibidores de BET con el medicamento everolimus.
"Muy pocos pacientes hoy en día obtienen un análisis completo de la secuencia del genoma en sus células cancerosas, y los pocos que generalmente reciben pocos beneficios médicos de los resultados", dice Neel. "El objetivo final de los investigadores de todo el mundo es finalmente comprender cada cáncerdiagrama de cableado de la célula lo suficientemente bien como para aclarar tanto los objetivos moleculares contra los cuales se debe desarrollar la terapéutica como los grupos de pacientes con mayor probabilidad de responder a cualquier tratamiento ".
Junto con Neel, el estudio fue dirigido por Richard Marcotte, Azin Sayad, Maliha Haider y Carl Virtanen del Centro de Cáncer Princess Margaret. También hicieron importantes contribuciones Kevin Brown, Gary Bader y Jason Moffat de la Universidad de Toronto;Felix Sanchez-Garcia y Dana Pe'er de la Universidad de Columbia; Jüri Reimand del Instituto de Investigación del Cáncer de Ontario, James Bradner del Departamento de Oncología Médica del Instituto del Cáncer Dana-Farber y Gordon B. Mills del Centro de Cáncer MD Anderson.
Este trabajo fue apoyado por las subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud R37 CA49132, P41 GM103504, R01 GM070743, U41 HG006623 y PO1 CA099031, una subvención Komen SAC and Promise y el núcleo de proteómica funcional MD Anderson CCSG. El trabajo también fue apoyado por elFundación Canadiense para la Innovación, La Fundación del Cáncer Princess Margaret y la Fundación Canadiense del Cáncer de Mama.
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Materiales proporcionado por Universidad de Nueva York - NYU Langone Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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