Comprender cómo las células cancerosas pueden hacer metástasis migrar desde el tumor primario a sitios distantes en el cuerpo y desarrollar terapias para inhibir este proceso son el foco de muchos laboratorios en todo el país. Investigadores de la Universidad Médica de Carolina del SurMUSC han identificado un mecanismo que regula los eventos de señalización que conducen a la migración celular y la metástasis. En la edición del 24 de octubre de 2017 de Señalización científica , mostraron que los cilios primarios actúan como un punto focal para transmitir señales de crecimiento. Además, identificaron una especie de ceramida específica producida por la ceramida sintasa 4 [CerS4] que interrumpe la capacidad de las células para formar este punto focal.
"Creemos que esta podría ser una forma en que las células cancerosas realmente migran de un lugar a otro para inducir metástasis", dice Besim Ogretmen, Ph.D., autor principal de este estudio, director del Programa de Terapéutica del Cáncer del Desarrollo en el Hollings CancerCentro y profesor de Bioquímica y Biología Molecular en MUSC.
El laboratorio Ogretmen estudia la señalización de la ceramida lipídica y su papel en muchas vías biológicas, incluida la biología del cáncer. Las ceramidas son producidas en las células por una familia de seis enzimas ceramida sintasa. Para identificar cómo funcionan estas diferentes enzimas, el laboratorio Ogretmen generó ratones quecarecía de cada una de estas enzimas. Curiosamente, los ratones que carecían de CerS4 tenían alopecia, una condición en la cual el cabello se pierde de algunas o todas las partes del cuerpo
¿Cómo se relaciona la pérdida de cabello con el cáncer? Resulta que los queratinocitos, o células de la piel, migran a través de la piel externa para mantener los folículos capilares. En ausencia de CerS4, los queratinocitos son hiperactivos y migran demasiado, interrumpiendo así el ciclo del cabelloOgretmen razonó que, aunque este fenotipo no fue anticipado, la mayor migración observada en estos queratinocitos también puede ocurrir en las células cancerosas.
"Algunos fenotipos inesperados en modelos animales en realidad pueden conducir a algo muy importante en biología del cáncer que no esperábamos. En este caso, la pérdida de cabello nos dijo algo sobre la metástasis del cáncer y cómo se puede regular", dice Ogretmen.
Los hallazgos recientes del laboratorio Ogretmen mostraron que la ceramida afectó la migración celular, que está estrechamente controlada. Cuando el receptor de TGF-beta detecta el factor de crecimiento transformante de citoquinas beta TGF-beta, el receptor se concentra dentro de los cilios primariosde células. La célula luego cambia las proteínas que produce para permitir que la célula migre. La ceramida producida por CerS4 se une a Smad7, una proteína celular que puede unirse al receptor de TGF-beta. La unión de la ceramida a Smad7 previene el receptor de TGF-betade concentrarse en los cilios. Finalmente, la ceramida evita que la célula produzca las proteínas necesarias para la migración.
Después de identificar una vía de señalización en las células, los investigadores luego quisieron determinar si esta vía era importante en pacientes con cáncer. El laboratorio de Ogretmen examinó los conjuntos de datos de microarrays previamente reportados de varios tejidos tumorales humanos carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello metastásico, melanoma,y carcinoma de células renales y mostraron que, en estas muestras, solo disminuyeron significativamente los niveles de CerS4. Además, utilizando modelos preclínicos, mostraron que las células tumorales que perdieron la expresión de CerS4 tenían una mayor incidencia de metástasis en órganos distantes.podría mitigarse cuando la célula produjo más Smad7, lo que inhibió el receptor de TGF-beta.
Durante muchos años, se pensó que la amplitud de las ceramidas sintasas presentes en las células representaban funciones redundantes para esta familia de enzimas. Este informe sugiere que esta idea necesita un nuevo marco, ya que solo la ceramida generada a partir de CerS4 regula la migración mediada por laReceptor de TGF-beta.
Los estudios futuros tienen como objetivo desarrollar un mejor modelo para estudiar el desarrollo de tumores y metástasis en el contexto de CerS4. Existe una cepa de ratón que desarrolla tumores mamarios primarios, pero esos tumores no forman metástasis. Al disminuir la expresión de CerS4 en estosratones, el laboratorio Ogretmen espera definir mejor la forma en que CerS4 regula la migración celular y la metástasis. Además, estos ratones proporcionarían un excelente modelo para probar nuevas terapias destinadas a prevenir la metástasis.
Sin embargo, existen varias limitaciones para este enfoque. Apuntar al receptor de TGF-beta podría tener efectos perjudiciales en otros tejidos del cuerpo. Además, el síndrome de Bardet-Biedl es una enfermedad metabólica en la que se bloquea el tráfico de proteínas dentro del cilio.Por lo tanto, enfocarse en la formación del cilio podría resultar problemático. Juntos, es fundamental cuando se trata la metástasis que la terapia sea lo más específica posible.
"Desafortunadamente, la mayoría de los medicamentos contra el cáncer tienen objetivos, pero esos objetivos pueden ser tóxicos cuando los inhibes en otras partes del cuerpo. Es por eso que creo que los estudios mecanicistas son tan importantes para tratar de apuntar solo a la señalización del receptor de TGF-beta en elcilios primarios pero no en otras partes del cuerpo ", dice Ogretmen.
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Materiales proporcionados por Universidad de Medicina de Carolina del Sur . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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