Un equipo de investigación dirigido por un bioquímico de la Universidad de California, Riverside, ha resuelto la estructura cristalina de una enzima que desempeña un papel clave en la metilación del ADN, el proceso mediante el cual se agregan grupos metilo a la molécula de ADN.
La metilación del ADN altera la expresión génica. Este mecanismo celular fundamental influye de manera crítica en el desarrollo de las plantas, los animales y el ser humano. Se sabe que regula la estabilidad del genoma y la diferenciación celular. En los humanos, los errores de metilación se han asociado con diversas enfermedades, incluido el cáncer.
En los mamíferos, la metilación del ADN se establece de novo de nuevo por enzimas estrechamente relacionadas, DNMT3A y DNMT3B, durante el desarrollo de las células germinales y el desarrollo embrionario temprano. Una dificultad para comprender cómo funciona la metilación del ADN de novo es que las estructuras de estas enzimas sonno conocida.
El equipo dirigido por UC Riverside ha resuelto la estructura cristalina del DNMT3A unido al sustrato. Este avance revela cómo la enzima reconoce y metila sus sustratos, información importante para comprender la metilación del ADN de novo. Un sustrato es un material o sustancia enque actúa una enzima.
"La estructura revela que las moléculas DNMT3A atacan dos sitios de sustrato adyacentes entre sí en la misma molécula de ADN", dijo Jikui Song, profesor asociado de bioquímica que dirigió el proyecto de investigación. "Esto ahora nos ofrece una visión mucho más clara de cómose lleva a cabo la metilación del ADN de novo. Nuestro trabajo presenta la primera visión estructural de la metilación del ADN de novo y presenta un modelo de cómo algunas mutaciones de DNMT3A contribuyen a los cánceres, como la leucemia mieloide aguda. Este estudio debería proporcionar información importante sobre la función de DNMT3B comobien."
Song explicó que el conocimiento estructural de DNMT3A permitirá a los científicos controlar el contenido de metilación del ADN, la expresión génica y la diferenciación celular, todos los cuales están relacionados con enfermedades y encontrar curas para ellas.
"Especialmente tiene implicaciones importantes en la terapia del cáncer a largo plazo", dijo.
Los resultados del estudio aparecen hoy en Naturaleza .
La estructura de DNMT3A que el equipo de Song descifró explica por qué la metilación del ADN de los mamíferos ocurre predominantemente en los "dinucleótidos CpG", ubicaciones de ADN donde los nucleótidos de citosina están al lado de los nucleótidos de guanidina.
"Antes de nuestro estudio, no se entendía por qué la metilación del ADN de mamíferos ocurre principalmente en los sitios CpG, y nuestra comprensión de la metilación del ADN de novo se basaba puramente en modelos computacionales, que no pueden explicar de manera confiable cómo funciona DNMT3A", dijo Song.Tampoco se entendió cómo DNMT3A logró unirse a su sustrato. Nuestra estructura para el complejo DNMT3A-ADN aborda todas estas preocupaciones, ofreciendo una mejor comprensión de cómo se generan patrones específicos de metilación del ADN ".
El estudio de la estructura de DNMT3A con sustratos se ha visto obstaculizado durante mucho tiempo por la dificultad de producir un complejo estable enzima-sustrato.
"Para superar este desafío, desarrollamos con éxito un método para atrapar el intermedio de reacción del complejo de sustrato DNMT3A y resolvimos la estructura mediante cristalografía de rayos X", dijo Song.
A él se unieron en el estudio Zhi-Min Zhang primer autor del artículo de investigación, Pengcheng Wang, Yang Yu, Linfeng Gao, Shuo Liu, Debin Ji y Yinsheng Wang en la UCR; y Rui Lu, Dong-LiangChen, Scott B Rothbart y el colíder Gang Greg Wang de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. El grupo Song resolvió la estructura cristalina. El grupo Wang realizó un análisis de metilación del ADN genómico.
El estudio fue financiado por subvenciones de Kimmel Scholar Awards, March of Dimes Foundation y los Institutos Nacionales de Salud.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - Riverside . Original escrito por Iqbal Pittalwala. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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