Revelando respuestas sorprendentes a un enigma de larga data sobre el objetivo cerebral de la hormona leptina contra la obesidad, los neurocientíficos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts han utilizado la edición del genoma CRISPR para identificar un circuito neuronal en el hipotálamo como el mecanismo principal para mediar la leptinaefectos contra la obesidad y la diabetes y han identificado dos mecanismos distintos que subyacen a la inhibición del apetito por la leptina. La investigación, que aparece en línea en la revista Naturaleza el 18 de abril, avanza los esfuerzos para encontrar terapias más efectivas para la obesidad, la diabetes tipo 1 y tipo 2 y sus complicaciones.
Aunque su galardonado descubrimiento transformó el estudio de la obesidad hace más de 20 años, los mecanismos de la leptina siguen siendo un misterio. Secretada por las células grasas blancas, la leptina actúa en el cerebro de los humanos y muchos otros animales como una señal de saciedad para reducir el apetitoy mantener un peso estable y niveles de azúcar en la sangre. La desregulación de la leptina o sus receptores produce apetito voraz y sobrealimentación extrema hiperfagia, obesidad y diabetes tipo 2 que representa aproximadamente el 91% de la diabetes diagnosticada en adultos en los EE. UU.21 millones de personas .Los suplementos de leptina son generalmente ineficaces para estos trastornos porque, por razones desconocidas, la mayoría de las personas obesas son resistentes a la leptina, y las aplicaciones clínicas de la leptina siguen siendo limitadas a pesar del extenso estudio.
"Si bien se sabe que los receptores de leptina se expresan en muchos tipos neuronales, la investigación exhaustiva no ha logrado descubrir un grupo específico de neuronas que medie los efectos primarios de la leptina o los mecanismos moleculares involucrados. Incluso si ese grupo específico de neuronas existecontrovertido. Sin identificar el objetivo real en el que trabaja la leptina, es difícil estudiar su camino o incluso probar efectivamente cualquier hipótesis ", dijo Dong Kong, Ph.D., profesor asistente de neurociencia en la Facultad de Medicina de Tufts y autor principal del Naturaleza artículo. "Nuestro estudio mecanicista proporciona información importante sobre los problemas más importantes: cómo funciona la leptina y cómo se desarrolla la resistencia a la leptina, y haciendo de la leptina una molécula más utilizable clínicamente para combatir la obesidad y la diabetes. También esperamos nuestra estrategia de investigación y genéticalas herramientas inspirarán a los investigadores en otras áreas neurobiológicas y metabólicas "
Volando frente a las vistas predominantes
Para buscar los objetivos de leptina en el cerebro, Kong y su equipo iniciaron su investigación basándose en el hallazgo a menudo ignorado de que la leptina corrige la diabetes tipo 1 de manera independiente de la insulina, evitando así con éxito el tema de la sensibilidad a la leptina. Los investigadores de Tufts indujerondiabetes en ratones adultos no obesos con el medicamento estreptozotocina STZ, que rompe las células beta pancreáticas y detiene la producción de insulina y leptina, y luego mapeó extensamente la actividad cerebral neuronal.
"Descubrimos que las neuronas AgRP [productoras de proteínas relacionadas con agouti] en el hipotálamo eran extremadamente activas en estos ratones, y sospechábamos que la deficiencia de leptina inducida por STZ estaba causando esto. Estábamos entusiasmados cuando usamos con éxito la leptina para inhibirlas neuronas AgRP y revierten rápidamente la diabetes ", dijo el primer autor del artículo, Christopher Bartolome, estudiante de doctorado en el programa de neurociencia de la Escuela Sackler de Ciencias Biomédicas de Graduados en Tufts, donde Kong también es miembro de la neurociencia ylas facultades del programa de biología celular, molecular y del desarrollo.
Los primeros investigadores de la leptina propusieron las neuronas AgRP como objetivo directo de la leptina. Posteriormente, sin embargo, la mayoría de los científicos descartaron esa idea porque la eliminación de los receptores de leptina en las neuronas AgRP usando el popular sistema de edición de genes Cre-LoxP no pudo replicar la obesidado diabetes encontrada en ratones criados para carecer de receptores de leptina. Kong y su equipo se preguntaron si la obesidad crónica y la diabetes presente en tales ratones desde el nacimiento podrían estar oscureciendo cómo funcionaba la leptina.
Para confirmar que la leptina realmente estaba apuntando a las neuronas de AgRP, un hallazgo que se opuso a las opiniones prevalecientes, los neurocientíficos de Tufts desarrollaron una nueva tecnología de edición del genoma CRISPR que utilizó un virus adenoasociado para transportar ARN guía para eliminar específicamente AgRPreceptores de leptina neuronal en ratones adultos jóvenes. La capacidad de la tecnología para dirigirse a los adultos era importante porque durante el desarrollo se sabe que las neuronas AgRP son susceptibles a los impactos a veces asociados con la edición del gen Cre-Lox, una sensibilidad que podría explicar por qué los estudios anteriores que utilizan técnicas Cre-LoxPno produjo efectos sobre el peso corporal.
"Descubrimos que la eliminación de los receptores de leptina en las neuronas AgRP inducía obesidad y diabetes marcadas y atenuaba en gran medida los efectos antiobesidad y antidiabéticos de la leptina. Esto demostró que las neuronas AgRP representan el sitio principal en el cerebro para mediar los efectos de la leptina", dijoKong, quien fue uno de los primeros en adoptar las técnicas CRISPR.
la leptina inhibe las neuronas AgRP antes y después de la sináptica
Los investigadores no solo identificaron a AgRP como el principal objetivo neuronal de la leptina en el cerebro y un foco importante para desarrollar el tratamiento de la obesidad y la diabetes, sino que también descubrieron dos mecanismos distintos a través de los cuales la leptina inhibe estas neuronas: uno es un mecanismo presináptico enqué neuronas que secretan el poderoso neuroinhibidor GABA inervan las neuronas AgRP para mediar los efectos agudos de la leptina en la alimentación, y la otra es un mecanismo post-sináptico en el que se requiere un canal de potasio sensible al nucleótido ATP para que la leptina actúe sobre las neuronas AgRP para regular el equilibrio energético, ingesta de alimentos y azúcar en la sangre.
"Estos hallazgos son muy importantes porque comprender completamente la base neural de los efectos de la leptina podría ayudar a comprender mejor las causas de la obesidad, la resistencia a la leptina y, aún más importante, el desarrollo de terapias basadas en mecanismos", dijoel coprimer autor del artículo, Jie Xu, Ph.D., un erudito postdoctoral en el laboratorio de Kong.
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Materiales proporcionado por Universidad de Tufts, Campus de Ciencias de la Salud . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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