Una disminución de la función cerebral es un sello distintivo de la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy, o DLB. Específicamente, la disfunción cognitiva define la DLB, y casi ocho de cada 10 pacientes con Parkinson desarrollan demencia.
En ambas enfermedades neurodegenerativas, se desarrollan agregados de proteína alfa-sinucleína mal plegada en las neuronas cerebrales, incluido el hipocampo, la región del cerebro que desempeña un papel vital en la formación de recuerdos.
Estos agregados eventualmente conducen a la muerte celular. Sin embargo, el conocimiento de cómo los agregados anormales afectan la estructura y función de la neurona del hipocampo en el Parkinson y la DLB antes de la muerte celular.
Laura Volpicelli-Daley, Ph.D., profesora asistente de neurología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Alabama en Birmingham, y sus colegas ahora han descrito cambios en las neuronas del hipocampo poco después de que los agregados patógenos de alfa-sinucleína comienzan a aparecer., combinado con una mayor exploración de los mecanismos subyacentes a los cambios neuronales, podría apuntar a nuevos tratamientos terapéuticos para prevenir o revertir los defectos neuronales y detener el desarrollo de la demencia.
"En la enfermedad de Parkinson, puede administrar levodopa para mejorar la función motora; pero no hay nada que detenga los síntomas no motores", dijo Volpicelli-Daley.
Alrededor de 1 millón de estadounidenses viven con la enfermedad de Parkinson, y la DLB es la segunda forma más común de demencia en los ancianos después del Alzheimer.
El estudio de Volpicelli-Daley aprovechó un nuevo modelo experimental de agregados de alfa-sinucleína en neuronas desarrollado por Volpicelli-Daley y sus colegas de la Universidad de Pensilvania hace ocho años. Las fibrillas que se parecen a las que se encuentran en los cerebros PD y DLB se pueden hacer colocandoalfa-sinucleína sintética en un tubo de ensayo y agitando la solución durante varios días para permitir que la alfa-sinucleína adopte una conformación patológica fibrilar. Estas fibrillas se pueden romper y agregar a las neuronas que crecen en cultivo. Las células nerviosas absorbenalgunas de las fibrillas. Dentro de las células, las fibrillas atraen la alfa-sinucleína soluble que está naturalmente presente en las células para formar los agregados patológicos e insolubles de la alfa-sinucleína.
Estos crecen para formar las inclusiones típicas emblemáticas de Parkinson y DLB. A medida que las inclusiones patológicas de alfa-sinucleína continúan formándose, deterioran cada vez más la excitabilidad y conectividad neuronales, y eventualmente conducen a la muerte de las neuronas.
En el presente estudio, los investigadores de la UAB y un colega de la Universidad de Yale analizaron los cambios en la función neuronal del hipocampo excitador del ratón siete días después de la exposición a las fibrillas, un punto de tiempo antes de que cualquiera de las neuronas muera. A los siete días, las inclusiones de alfa-sinucleína sonabundante en los axones de las células: la parte de la célula nerviosa que envía una señal química a otra célula nerviosa como parte del circuito nervioso que funciona a través de las sinapsis entre las neuronas. Estos circuitos neuronales en todo el cerebro dan lugar a la percepción, la acción, el pensamiento,aprendizaje y recuerdos.
Los investigadores encontraron varios cambios significativos en las neuronas del hipocampo. La formación de inclusiones patológicas de alfa-sinucleína creó múltiples defectos en las funciones presinápticas y post-sinápticas antes de que comenzara la neurodegeneración.
"Algo está sucediendo claramente con las neuronas antes de que mueran", dijo Volpicelli-Daley. "Hay una mayor actividad en el terminal presináptico, el sitio de la neurona que libera sustancias químicas llamadas neurotransmisores. Por otro lado, hay una disminuciónactividad post-sináptica, el sitio de la neurona vecina donde estos químicos liberados activan los sistemas de mensajería. Esto puede sugerir que hay plasticidad en las neuronas, es decir, las neuronas se están adaptando a la mayor actividad ".
"Con el tiempo, esta actividad anormal puede conducir a la muerte de las neuronas", dijo. "El siguiente paso será observar cómo la alfa-sinucleína aumenta la actividad presináptica y si esto es una pérdida de la función de la alfa-sinucleína en este compartimento de neuronas".o es causada por la formación de agregados tóxicos de alfa-sinucleína "
"Este es un estudio innovador y uno de los primeros en abordar preguntas críticas y previamente difíciles de entender sobre cómo la alfa-sinucleína tóxica afecta la estructura y la fisiología de las neuronas de la memoria", dijo Jeremy Herskowitz, Ph.D., profesor asistente en la UABDepartamento de Neurología y Patsy W. y Charles A. Collat Scholar of Neuroscience.
"Nuestro equipo pudo avanzar el campo aplicando un enfoque verdaderamente multidisciplinario", dijo Linda Overstreet-Wadiche, Ph.D., profesora asociada en el Departamento de Neurobiología de la UAB. "Combinamos ensayos anatómicos, bioquímicos y funcionales paraentiendo cómo las inclusiones alteran la función neuronal antes de la muerte celular, y este enfoque arrojó el hallazgo inesperado de que la pérdida de la estructura postsináptica estuvo acompañada por una función presináptica mejorada ".
Volpicelli-Daley, Herskowitz y Overstreet-Wadiche son coautores principales del estudio.
En detalle, encontraron que la actividad sináptica en ausencia de potenciales de acción, específicamente, potenciales post-sinápticos excitadores en miniatura, aumentó, a pesar de que hubo una reducción importante en la densidad de la columna vertebral en las dendritas de las neuronas. Microscopía electrónica tambiénmostró un mayor número de vesículas presinápticas acopladas. La actividad sináptica espontánea impulsada por los potenciales de acción se mantuvo normal, pero hubo un deterioro importante en las entradas espontáneas de iones de calcio aguas abajo de la sinapsis.
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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