Cualquier persona que haya comido un bocadillo con demasiada mostaza picante o un trozo de sushi con demasiado wasabi puede dar fe de la sensación inductora de lágrimas que pueden causar estos condimentos. Estas fuertes advertencias al sistema nervioso de exposición a productos químicos potencialmente dañinosson activados por TRPA1, una proteína del canal de calcio a veces denominada "receptor de wasabi".
Encontrado principalmente en las neuronas sensoriales, TRPA1 es un sensor de irritantes ambientales y ha sido ampliamente estudiado por su papel en la detección de sensaciones como el dolor y el frío, y en condiciones de inflamación de las vías respiratorias como el asma.
Ciertos cánceres expresan niveles inusualmente altos de TRPA1, particularmente los cánceres de pulmón y de mama, pero hasta ahora no está claro por qué lo hacen.
Ahora, en un nuevo estudio publicado en línea en célula cancerosa el 24 de mayo, los investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard muestran que las células tumorales usan TRPA1 como un mecanismo de defensa único contra las especies reactivas de oxígeno ROS, subproductos tóxicos del metabolismo celular.
"Este fue un hallazgo bastante inesperado. Las células tumorales parecen haber cooptado este canal de proteína neural, que está asociado con múltiples tipos de cáncer, para protegerse contra el estrés oxidativo", dijo el autor principal del estudio Joan Brugge, Louise FootePfeiffer Profesor de Biología Celular en HMS.
Los análisis del equipo revelaron que TRPA1 permite que las células cancerosas toleren ROS elevados al inhibir la autodestrucción programada, que normalmente sufren las células severamente dañadas o estresadas. Descubrieron que la expresión de TRPA1 está regulada por una vía celular que también produce compuestos antioxidantes que neutralizan ROSLos antioxidantes y TRPA1 parecen complementarse entre sí para aumentar la supervivencia del tumor, según los autores.
Los experimentos que bloquearon la actividad de TRPA1 en ratones frenaron el crecimiento tumoral y hicieron que las células cancerosas fueran más vulnerables a la quimioterapia. Se están desarrollando fármacos que se dirigen a TRPA1, y algunos ingresan a ensayos clínicos, para una variedad de afecciones, que incluyen asma y dolor, señaló Brugge.
"Nuestros resultados sugieren que TRPA1 también podría ser un objetivo prometedor para nuevos tratamientos contra el cáncer", dijo Brugge, codirector del Centro de Cáncer Ludwig de Harvard.
Prevención de daños
Prácticamente todas las células usan oxígeno para impulsar los procesos metabólicos necesarios para la vida, pero el metabolismo también genera ROS, químicos a base de oxígeno que son altamente reactivos y potencialmente dañinos para las estructuras celulares.
Las ROS deben manejarse cuidadosamente para prevenir el daño celular o la muerte. Esto es especialmente importante para las células cancerosas, que acumulan grandes cantidades de ROS a medida que se multiplican y hacen metástasis más allá del control.
Trabajo previo de Nobuaki Takahashi, instructor de HMS en biología celular en el laboratorio de Brujas, y sus colegas demostraron que ROS puede activar TRPA1 en las neuronas.
Para investigar esta conexión en el cáncer, Brugge, Takahashi y sus colegas cultivaron células de cáncer de mama y pulmón humano en condiciones de laboratorio en esferoides 3-D que imitan la estructura natural de un tumor.
Descubrieron que los niveles de ROS eran sustancialmente más altos dentro de los esferoides en comparación con la superficie, pero esta disparidad tuvo poco efecto sobre la supervivencia celular.
Sin embargo, cuando se bloqueó TRPA1, las células cancerosas en el interior de los esferoides comenzaron a morir y se eliminaron en unos pocos días.
Complemento antioxidante
Los análisis del equipo revelaron que una entrada de iones de calcio a través de TRPA1 desencadena una cascada de señales celulares que suprimen la muerte celular programada. Descubrieron que la expresión de TRPA1 es inducida por NRF2, un factor de transcripción que controla la producción de antioxidantes.
Cuando se exponen a altos niveles de ROS, las células cancerosas parecen depender de NRF2 para activar la producción de antioxidantes y prevenir la muerte celular programada a través de TRPA1, dijeron los autores.
"El programa celular que aumenta la producción de antioxidantes también activa simultáneamente este mecanismo único de defensa dependiente de TRPA1, que permite que las células cancerosas toleren niveles mejorados de ROS", dijo Takahashi, autor principal del estudio. "Estos dos son muy diferenteslas vías trabajan juntas para ayudar a los tumores a sobrevivir y adaptarse al estrés oxidativo ".
En ratones con tumores de cáncer de mama humanos trasplantados, los investigadores mostraron que el bloqueo de TRPA1 con medicamentos ralentizaba el crecimiento tumoral. La inhibición de TRPA1 también aumentó la sensibilidad de las células cancerosas a los agentes de quimioterapia que matan tumores al fomentar la muerte celular programada. Cuando se administran conjuntamente, TRPA1Los bloqueadores y la quimioterapia redujeron significativamente el tamaño del tumor.
Debido a su papel central en la sensación de dolor y el asma, se están realizando numerosos esfuerzos de investigación y ensayos clínicos para desarrollar moléculas pequeñas que puedan inhibir de manera segura y efectiva la actividad de TRPA1. En conjunto, los resultados muestran que TRPA1 podría ser un objetivo atractivo para las terapias contracáncer, dijeron los investigadores.
"En el cáncer de pulmón, por ejemplo, la radiación es una terapia primaria importante que mata las células cancerosas inundándolas con ROS", dijo Brugge. "Pero las células cancerosas que expresan TRPA1 pueden tolerar mejor la radioterapia".
"Inhibir la actividad de TRPA1 y disminuir esta capacidad de amortiguación podría hacer que los tumores positivos para TRPA1 sean más vulnerables a la radiación", agregó. "Creemos que este podría ser un posible escenario de primer uso, si de hecho se desarrollan buenos inhibidores de TRPA1".
Comprador tenga cuidado
Los hallazgos del estudio también se suman a una creciente evidencia de que la defensa contra el estrés oxidativo es importante para la progresión del cáncer.
La investigación previa realizada por el laboratorio de Brugge fue una de las primeras en mostrar que los antioxidantes ayudan a las células cancerosas a sobrevivir a condiciones de ROS altas, particularmente cuando las células se alejan del sitio del tumor original, como es el caso de las metástasis.
Estudios posteriores en modelos celulares y animales han respaldado esta observación. En humanos, los ensayos clínicos a gran escala de suplementos dietéticos antioxidantes no han encontrado evidencia de que los suplementos sean beneficiosos para el cáncer, y en algunos casos han sugerido que su uso puede empeorar los resultados.
Se necesita más investigación para comprender mejor los efectos de los antioxidantes dietéticos en pacientes con cáncer, dijeron los autores, y el Instituto Nacional del Cáncer recomienda que tales suplementos se usen con precaución.
Brugge y sus colegas ahora están investigando más las bases biológicas de la actividad TRPA1 en el cáncer y su papel en la defensa contra ROS.
"Existe una gran cantidad de evidencia de que los mecanismos que utilizan las células cancerosas para defenderse contra el estrés oxidativo podrían explotarse para mejorar la sensibilidad de los tumores a las terapias existentes", dijo Takahashi. "En el caso de TRPA1, inhibir su actividad bloquea el dolor,lo que casi siempre es algo bueno, y nuestro estudio destaca su potencial utilidad clínica para el tratamiento del cáncer ".
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Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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