En el cuerpo, el sistema inmunológico a menudo comienza su respuesta a varios atacantes de la misma manera: el cuerpo activa las células inmunes, los llamados fagocitos, que migran a sitios de inflamación causada por, por ejemplo, patógenos extraños o tejido dañado.Allí, los fagocitos liberan ciertas proteínas, incluido el complejo proteico heterodimérico S100A8 / S100A9, que desencadena o amplifica la reacción inflamatoria en el sitio de la enfermedad. Sin embargo, si se liberan demasiados de estos complejos, pueden exacerbar la enfermedad; por ejemplo, esto ocurre en el caso de enfermedades autoinmunes, reumáticas o dermatológicas. Investigadores del Cluster de Excelencia Cells-in-Motion CiM de la Universidad de Münster Alemania han descifrado cómo se regula con precisión la actividad de estas proteínas.Los principales científicos del estudio, los inmunólogos Prof. Thomas Vogl y Prof. Johannes Roth, ahora quieren utilizar estos nuevos conocimientos fundamentales para desarrollar nuevas opciones de tratamiento para combatir las enfermedades autoinmunesEnfermedades, artritis, alergias o enfermedades inflamatorias del intestino, pulmón o sistema cardiovascular.El estudio fue publicado en Revista de investigación clínica.
Muchas publicaciones científicas ya han descrito las funciones de las dos proteínas S100A8 y S100A9. Pero hasta ahora, los investigadores no han tenido claro si estas dos proteínas actúan solas o en conjunto. Los investigadores de Münster ahora han podidomuestran que las proteínas siempre funcionan como un complejo proteico heterodimérico compuesto por S100A8 y S100A9; en otras palabras, un complejo donde ambas proteínas están firmemente asociadas. Tan pronto como se libera, el complejo heterodimérico se une a una célula que expresa TLR4, lo que desencadenauna respuesta inmune adecuada a través de este receptor. Es importante destacar que el complejo heterodímero S100A8 / S100A9 solo tiene un tiempo de vida corto para desencadenar este impulso inicial: si no encuentra una célula diana adecuada para la activación, dos heterodímeros individuales se asocian para formar un heterotetrámero; enEn esta forma, cada complejo heterodímero está inactivo. Este mecanismo garantiza que el cuerpo solo desencadenará una reacción inmune cuando sea necesario, en otras palabras, la reacción inflamatoria.la acción permanece localizada.
Los investigadores también demostraron que tan pronto como se altera esta regulación de modo que no todos los complejos heterodímeros S100A8 / S100A9 en exceso pueden formar tetrámeros, el resultado es una exacerbación de la enfermedad: "Demasiados heterodímeros permanecen activos, desencadenan una fuerte respuesta inmune yactuar sistémicamente en todo el cuerpo ", explica el profesor Thomas Vogl, autor principal del estudio. Este es un proceso que está, por ejemplo, detrás de la intoxicación de la sangre, pero también es relevante para muchas enfermedades autoinmunes, artritis reumatoide, alergias, enfermedades inflamatorias de la piel e incluso enfermedades cardiovasculares.
Desarrollo de nuevas opciones de tratamiento, idealmente sin efectos secundarios
Estos hallazgos de los inmunólogos de Münster pueden conducir a nuevos enfoques para el tratamiento de muchas enfermedades inflamatorias. Actualmente, ya se están utilizando nuevos medicamentos para bloquear totalmente la vía de señalización del receptor TLR4 para inhibir las respuestas inmunes equivocadas. Sin embargo, un problema es que a veces el cuerpotiene que combatir las bacterias al mismo tiempo. Como el sistema inmunológico está bloqueado, el receptor TLR4 ya no puede cumplir con esta importante función. "Es por eso que estamos buscando anticuerpos que bloqueen específicamente solo el eje S100-TLR4, mientras quereceptor está intacto, respectivamente libre en el lado bacteriano ", dice Thomas Vogl." Estos anticuerpos deben bloquear específicamente solo los heterodímeros activos y, en lo sucesivo, debilitar la reacción inmune solo localmente, en el sitio de la inflamación. El receptor TLR4, quees importante para la defensa inmune, permanece intacta y puede desencadenar la respuesta inmune adecuada en caso de cualquier peligro bacteriano. "Medicamentos desarrollados de acuerdo con esta nueva aprobaciónach para tratar, por ejemplo, trastornos autoinflamatorios, por lo tanto, tendría muchos menos efectos secundarios para los pacientes que los productos farmacéuticos actualmente existentes.
El siguiente paso para los investigadores es trabajar junto con las empresas para encontrar anticuerpos adecuados y desarrollar fármacos para el tratamiento de enfermedades acompañadas de reacciones inmunes abrumadoras. Ya se han solicitado las primeras patentes. Sin embargo, pasarán años antes de que los medicamentos estén disponiblespara desactivar el exceso de S100A8 / S100A9 en el cuerpo humano y así prevenir reacciones inmunes no deseadas.
El estudio es el resultado de colaboraciones interdisciplinarias entre cinco laboratorios CiM diferentes. "Sin la experiencia y la ayuda de todos los demás investigadores involucrados, no hubiéramos podido dilucidar estos interesantes resultados", dice Thomas Vogl. Los biólogos moleculares de MünsterEl Dr. Athanasios Stratis y el Dr. Viktor Wixler, por ejemplo, investigaron los ratones modificados genéticamente necesarios para el estudio. Los médicos nucleares Prof. Michael Schäfers y el Dr. Sven Hermann contribuyeron con su experiencia en imágenes, lo que permitió a los investigadores visualizar la distribución de las proteínas S100.en ratones.
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Materiales proporcionado por Universidad de Münster . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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