Los científicos han descubierto que es la estructura del colágeno, más que la cantidad, lo que conduce a la condición devastadora de la fibrosis pulmonar, según un informe publicado en la revista eLife .
El estudio proporciona la primera evidencia en humanos de que la estructura alterada del colágeno afecta la rigidez del tejido durante la progresión de la fibrosis pulmonar e identifica un nuevo objetivo potencial para los medicamentos para prevenir la afección.
Se cree ampliamente que la fibrosis ocurre cuando los componentes que mantienen unida la arquitectura de un tejido llamada matriz extracelular ECM se acumulan en el tejido y conducen a su rigidez. Pero recientemente la evidencia ha sugerido que este aumento de la rigidez causa la acumulación.de más componentes de ECM, lo que resulta en un ciclo que causa más tejido cicatricial.
"Sabíamos que la rigidez es un factor importante en la acumulación de tejido cicatricial en el pulmón", explica el autor principal Mark Jones, Profesor Clínico NIHR en Medicina Respiratoria en el Centro de Investigación Biomédica de NIHR Southampton y la Universidad de Southampton, Reino Unido."Pero no entendimos qué causa específicamente una mayor rigidez en el tejido humano enfermo. Dado que la acumulación excesiva de colágeno se considera un sello distintivo de la fibrosis, queríamos ver si esta molécula tiene un papel en la rigidez del tejido".
Comenzaron observando las características biológicas y mecánicas del tejido pulmonar de personas con fibrosis pulmonar y compararon esto con el tejido pulmonar sano. Descubrieron que las muestras de fibrosis pulmonar eran mucho más rígidas que las de personas sanas pero, sorprendentemente, tenían niveles similaresde colágeno.
Sin embargo, cuando observaron las enzimas que le dan al colágeno su estructura única 'entrecruzada' dentro del ECM, descubrieron que una familia de estas enzimas la familia LOXL era más abundante en las muestras de fibrosis. Esto los llevó a másInvestigue los tipos de estructuras de colágeno que se encuentran en las muestras de fibrosis, que se agrupan ampliamente en enlaces cruzados de colágeno inmaduros y maduros. Descubrieron que la mayor rigidez del tejido pulmonar solo se producía cuando había mayores cantidades de colágeno reticulado maduro y que,En estas muestras, se modificó la estructura de cada bloque de construcción de colágeno, o fibrilla, lo que sugirió que es la estructura de colágeno, controlada por la familia LOXL, la que determina la rigidez del tejido.
Después de hacer este descubrimiento, el equipo probó si podían alterar la estructura del colágeno al bloquear las enzimas LOXL, con el fin de prevenir la fibrosis pulmonar. Probaron un compuesto llamado PXS-S2A que bloquea LOXL-2 y LOXL-3 enLas células del tejido pulmonar aisladas de personas con fibrosis encontraron que la cantidad de moléculas de colágeno reticuladas disminuyó con una dosis creciente de PXS-S2A. El compuesto también redujo la rigidez del tejido, incluso a bajas concentraciones, lo que sugiere que el bloqueo de LOXL-2 / LOXL-3 podría ser una forma efectiva de reducir la rigidez del tejido.
Finalmente, probaron el inhibidor LOXL-2/3 en ratas con fibrosis pulmonar y descubrieron que, aunque no hubo ningún efecto sobre el contenido total de colágeno en los pulmones, las ratas tratadas habían reducido la fibrosis y mejorado la función pulmonar, sin efectos adversos.
"Juntos, nuestros resultados identifican que los enfoques de tratamiento que mantienen una arquitectura de colágeno normal pueden prevenir el endurecimiento del tejido y limitar los mecanismos que impulsan la fibrosis progresiva", dice Donna Davies, profesora de Biología Molecular y Celular Respiratoria en la Universidad de Southampton. "Nuestros hallazgossugieren la necesidad de realizar estudios en pacientes con fibrosis pulmonar para ver si estos enfoques serían beneficiosos ".
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Materiales proporcionado por eLife . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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