Un equipo de investigadores de la Universidad de Cambridge ha identificado un complejo de proteínas que podría explicar por qué algunos pacientes con cáncer tratados con los nuevos medicamentos revolucionarios contra el cáncer conocidos como inhibidores de PARP desarrollan resistencia a sus medicamentos.
En un estudio publicado en Biología celular natural , el equipo del Wellcome / Cancer Research UK Gurdon Institute muestra que Shieldin, llamado así porque protege los extremos del ADN roto, regula la reparación del ADN y podría ser un marcador útil para identificar qué pacientes probablemente respondan mala los inhibidores de PARP.
El ADN en nuestras células es susceptible al daño causado por factores externos como la luz solar o el tabaquismo, o factores internos que incluyen nuestra genética. Una forma de daño es cuando ambas cadenas del ADN se rompen en doble hélice; esto puede conducir a la muerte celular, por lo que las células tienen varios mecanismos de reparación para reparar el daño.
El mecanismo más simple para reparar roturas de ADN se conoce como 'unión final no homóloga' NHEJ. Este mecanismo esencialmente 'une' las hebras de ADN rotas, pero es imperfecto y puede provocar la eliminación de segmentos de ADN.
Un mecanismo de reparación más preciso es la 'recombinación homóloga' HR. Este mecanismo utiliza una copia de nuestro ADN como texto de referencia para llenar los vacíos faltantes. Sin embargo, NHEJ y HR trabajan en competencia entre sí: si el equilibriose inclina a favor de la FC, luego las células usarán este mecanismo para reparar el daño del ADN.
Entre las proteínas involucradas en la FC está BRCA1. Sin embargo, algunas personas portan una mutación BRCA1 'mala', lo que las hace más susceptibles al cáncer. Las células normales en estas personas tienen una copia 'mala' del gen BRCA1, pero aún tienenuna copia 'buena', lo que significa que aún pueden llevar a cabo la FC y, por lo tanto, aún pueden llevar a cabo la reparación vital del ADN; sin embargo, sus células cancerosas han perdido la buena copia de BRCA1 y ya no pueden llevar a cabo la recombinación homóloga.
El profesor Steve Jackson y sus colegas del Instituto Gurdon explotaron previamente esta debilidad para desarrollar fármacos inhibidores de PARP, que causan una ruptura de ADN de doble cadena que solo puede repararse mediante recombinación homóloga: por lo tanto, las células cancerosas BRCA1 negativas mueren, mientras se rodeanlas células sanas sobreviven
Sin embargo, algunos pacientes que toman inhibidores de PARP desarrollan resistencia a los medicamentos, y algunos pacientes ni siquiera responden desde el principio. Para comprender por qué debería ser así, el profesor Steve Jackson y sus colegas utilizaron el gen CRISPR-Cas 9 de vanguardiatécnicas de edición para detectar células de cáncer de mama con la mutación BRCA1 e identificar qué genes impulsan la resistencia.
Identificaron dos genes que producen un complejo proteico ahora conocido como Shieldin. A partir de esto, pudieron demostrar que Shieldin juega un papel importante en NHEJ, uniéndose en el sitio de las cadenas rotas de ADN. Es este complejo el que apareceser la clave para los pacientes que responden a los inhibidores de PARP.
El acto de equilibrio entre NHEJ y HR debería significar que las células de las personas con la mutación BRCA1 no pueden realizar una recombinación homóloga, por lo tanto, los inhibidores de PARP pueden matar las células. Pero cuando los niveles de Shieldin se agotan, lo que puede surgir de mutaciones espontáneasen las células tumorales el equilibrio cambia y las células tumorales del paciente recuperan la capacidad de realizar una recombinación homóloga y, por lo tanto, los inhibidores de PARP ya no son efectivos.
El profesor Jackson, cuyo grupo dirigió la investigación, dijo: "Hay un acto de equilibrio dentro de nuestras células: un tira y afloja entre proteínas como BRCA1 y Shieldin. Quién gana determina si la célula se lleva a cabo sin errores, aunque más lentamenteReparación de ADN o reparación más rápida propensa a errores "
El autor principal del estudio, Wellcome Clinical Fellow, Dr. Harveer Dev, explicó: "En las células mutadas BRCA1, parece que la persistencia del complejo Shieldin en las roturas del ADN hace que estas células sean sensibles a los inhibidores de PARP. Esto explica por qué estos medicamentos son normalmenteeficaz en pacientes con mutaciones BRCA1. Pero cuando los niveles de Shieldin son bajos, los pacientes pueden desarrollar resistencia a estos fármacos ".
Para confirmar sus resultados, los investigadores tomaron biopsias de cáncer de mama de pacientes con la mutación BRCA1 y las trasplantaron a ratones. Descubrieron que los ratones que tenían bajos niveles de Shieldin desde el principio no respondían a los inhibidores de PARP y los ratones que evolucionaronla resistencia a los medicamentos tenía tumores con bajos niveles de Shieldin. También demostraron que la resistencia a los inhibidores de PARP puede hacer que las mismas células cancerosas desarrollen vulnerabilidades a los tratamientos alternativos contra el cáncer, como la radioterapia o la quimioterapia basada en platino.
El profesor Jackson concluyó: "A medida que mejoramos nuestra comprensión de estas redes de reparación de ADN y cómo interactúan, deberíamos poder predecir mejor la capacidad de respuesta del tumor de un paciente individual a terapias específicas como los inhibidores de PARP y, en última instancia, personalizar la terapia contra el cáncer para lograrel beneficio máximo "
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